医脉通编译，未经授权请勿转载。

通俗地讲，一种药物的半衰期指这种药物的血药浓度下降至一半所经历的时间，当然前提是这段时间内不再使用该药。一些药物的半衰期相当长，如抗生素奥利万星的半衰期为16天左右，抗疟药甲氟喹的半衰期长达14-41天。

常用精神药物的半衰期有长有短，其中一些药物的半衰期为48小时以上。这些长半衰期药物的优点在于很少发生撤药综合征，缺点在于用药较长时间后才能达到血药浓度稳态，且需要紧急停药（如，发生严重副作用、意外妊娠等）时可能会比较被动。除此之外，半衰期还可能与偶尔漏服药物的后果的严重性相关。

以下简要介绍半衰期长对精神药物临床应用的意义：

苯二氮䓬

氯氮䓬和地西泮是长半衰期苯二氮䓬类药物的代表。

氯氮䓬是全球第一种获批进入临床的苯二氮䓬类药物，常用于治疗酒精戒断。该药本身半衰期并不长（7-28 小时，老年人40小时），但其活性代谢产物地莫西泮的半衰期达14-95小时；用于酒精性肝病患者中，地莫西泮及去甲氯氮䓬的半衰期可能长至1周以上。

地西泮用于青壮年时的半衰期为30小时左右，其活性代谢产物去甲地西泮约为40-56小时。由于地西泮及去甲地西泮均蓄积于脂肪组织，其消除半衰期在体型肥胖的患者中会延长——地西泮82小时，去甲地西泮130小时。相比于年轻人，老年人的脂肪比例升高，半衰期也相应升高（地西泮86小时，去甲地西泮80小时）。

为避免药物蓄积风险，针对酒精性肝病患者，氯氮䓬和地西泮必须以较低剂量谨慎使用。或者，可以首选劳拉西泮，因为该药通过葡糖醛酸化途径（相对不受肝病影响）代谢，且劳拉西泮没有活性代谢产物。此外，老年人及肥胖患者应慎用氯氮䓬和地西泮。

然而，地西泮的一个优势在于，相比于半衰期较短的苯二氮䓬，地西泮较少发生撤药综合征。因此，地西泮有时可以替换短效苯二氮䓬，用于治疗苯二氮䓬依赖。

此外，氯硝西泮半衰期也较长（30-40小时），但没有可以延长其作用时间的活性代谢产物，也不会像地西泮那样“藏”在脂肪中。如果以上算是优势，那么也可以解释为什么氯硝西泮在临床中应用如此广泛。

抗抑郁药

氟西汀和伏硫西汀是长半衰期抗抑郁药的代表。

氟西汀的半衰期为1-3天，其活性代谢产物去甲氟西汀为7-15天。持续用药时，氟西汀的半衰期可能延长，因为该药会抑制自身代谢，且这种自身抑制效应会随着剂量的升高而愈发明显，如治疗强迫症时。用于CYP2D6慢代谢者时，氟西汀的半衰期可延长一倍以上。

伏硫西汀的半衰期为57-66小时，其代谢产物无生物活性；CYP2D6慢代谢者的伏硫西汀暴露量增加。

大部分抗抑郁药的半衰期约为1天或更短，因此需要一个逐渐减停的过程，以预防撤药综合征，但氟西汀和伏硫西汀的这一风险则很低。因此，针对减停SSRI时出现撤药综合征的患者，用氟西汀替代原有SSRI或可救患者于水火之中。然而，并非所有研究者都认同这一做法。

需要指出的是，尽管抗抑郁药撤药综合征通常见于减停半衰期较短的药物时，但这一风险也可能与药物半衰期无关。即便缓慢减停，一些对撤药高度敏感的患者仍然可能发生撤药综合征。

抗精神病药

阿立哌唑、依匹哌唑、卡利拉嗪、五氟利多是长半衰期抗精神病药的代表。

阿立哌唑的消除半衰期平均为75小时，其活性代谢产物脱氢阿立哌唑平均为94小时。用于CYP2D6慢代谢者时，阿立哌唑的半衰期可延长至146小时，但脱氢阿立哌唑的代谢则不受该酶影响。

依匹哌唑的半衰期为91小时，其主要代谢产物DM-3411对母药的疗效没有贡献。目前尚不清楚依匹哌唑用于CYP2D6慢代谢者时的半衰期，但预计会延长，因此建议剂量减半。

卡利拉嗪的半衰期为2-4天，其活性代谢产物去甲基卡利拉嗪（DCAR）及二去甲基卡利拉嗪（DDCAR）在药理学上与卡利拉嗪等效，半衰期分别为1-2天和1-3周，血药浓度达到稳态的时间为4-8周，但在部分患者中可能超过12周。

五氟利多属于第一代抗精神病药，在全球某些地区但并非全部地区有售。该药的半衰期为66小时，具有很强的亲脂性，可蓄积于身体和大脑的脂肪中，并逐渐释放出来，从而有效延长其作用时间。五氟利多的终末血浆半衰期为199小时，因此可作为一种抗精神病药长效口服剂型，每周服药一次即可。

五氟利多经由广泛的通路被代谢为（很可能）无活性的代谢产物，不同个体在血药浓度的稳态水平及消除半衰期方面存在很大的差异，且几乎一定与个体的脂肪差异有关。

半衰期长 ≠ 长效

半衰期长的药物作用时间通常会比较长，但反过来则不成立，即作用时间长的药物半衰期不一定长。例如，口服缓释剂型的作用时间之所以长，只是因为吸收时间拖得比较长，活性药物的半衰期与速释剂型并无区别。抗精神病药长效针剂的作用时间之所以长，也主要是因为活性药物被缓慢释放入血，活性药物的半衰期与其他制剂同样并无区别。

除半衰期长之外，其他原因也可能导致药物具有较长的作用时间，如不可逆的作用机制。例如，反苯环丙胺等单胺氧化酶抑制剂（MAOI）会不可逆地抑制单胺氧化酶（MAO），因此当身体努力填补MAOI造成的MAO短缺时，MAOI的效应就相当于在持续，通常是大约2周的时间。这种药物有时被戏称为“肇事逃逸”（hit and run）药物——击中靶点，完成任务，然后消失。戒酒药双硫仑也是类似的情况。

半衰期长的临床意义

首先，半衰期长的药物需要更长的时间才能达到血药浓度稳态。这一点在精神科通常不是什么问题，因为临床获益出现的时间往往与精神药物的半衰期无关。如果从治疗一开始就需要较高的血药浓度，则可以像抗精神病药长效针剂那样使用负荷剂量或缩短初始给药间隔。

其次，半衰期长的药物需要更长的时间才能从体内消除掉。这一点可能是有利的，因为不太容易发生撤药综合征；但也可能是不利的，如因为种种原因需要将该药快速清除出体内。从临床角度出发，这一点可能带来以下三个方面的问题（以卡利拉嗪为例）——

1. 偶尔漏服药物，后果严重吗？

可以推测，如果仅仅是偶尔漏服，疗效不会受影响，但没有证据支持这一点，且频繁漏服可能出问题。

此外，使用半衰期较长的药物时，如果患者因各种原因停药，药物残留的防复发效应的持续时间会稍长一些。

2. 可以延长服药间隔吗？

如上所述，五氟利多可以每周给药一次，但不是所有长半衰期的药物都可以。

例如，如果双相躁狂或精神分裂症患者需要卡利拉嗪6mg/d才能有效，那么以线性药代动力学假设，每周单次服用的卡利拉嗪剂量将高达42mg，此举会导致服药后前半周的血药浓度峰值大大高于每日给药，升高不良反应的发生风险。

3. 对备孕有影响吗？

停药后，卡利拉嗪及其代谢产物可能需要5-10周（某些情况可能更长）才能从体内清除。因此，如果备孕女性完全不希望自己的妊娠暴露于精神药物之下，那么她必须在受孕前10-12周即停止治疗。

然而，很多女性在意识到自己怀孕时，往往已经怀了不算短的时间了，更不要说提前停药。因此，针对育龄期女性使用精神药物时，应常规考虑备孕的需求。

文献索引：Andrade C. Psychotropic drugs with long half-lives: implications for drug discontinuation, occasional missed doses, dosing interval, and pregnancy planning. J Clin Psychiatry. 2022;83(4):22f14593.

(本网站所有内容，凡注明来源为“医脉通”，版权均归医脉通所有，未经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任，授权转载时须注明“来源：医脉通”。本网注明来源为其他媒体的内容为转载，转载仅作观点分享，版权归原作者所有，如有侵犯版权，请及时联系我们。)