原创 医学参考报 干就有未来 

撰文│夏荣木

编辑│毕紫娟

审校│汤红明

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糖尿病（DM） 是一种以高血糖为特征的慢性代谢性疾病，有两种最常见形式，即1型糖尿病（T1DM）和2型糖尿病（T2DM）。T2DM约占所有糖尿病病例的90%， 由胰岛素抵抗和胰岛素分泌受损引起。T2DM与T1DM不同，起病时症状往往比较隐蔽，很难在初发时确诊。近年来，世界各国T2DM的患病率均有急剧增加趋势。据报道国内2015~2019年2型糖尿病总体患病率已达14.92%， 而这一数字在 1980~1984年仅为 1.29%。T2DM目前主要治疗措施包括降糖药物、口服胰岛素增敏剂、饮食治疗及运动治疗等。一些新兴的治疗方法，如间充质干细胞（MSCs）治疗、肠道菌群移植（FMT）等也逐渐被开发出来，并在临床上取得了较好的治疗效果。

一、MSCs疗法改善T2DM临床治疗效果

干细胞（stem cell，SC）可分为全能干细胞、多能干细 胞、 单 能 干 细 胞。MSCs来源于中胚层， 具有多向分化潜能，是近年临床应用的重点方向。将同种异体甚至异种异体的MSCs输注入宿主体内，在微环境中的细胞因子、多维分化信号、细胞外基质成分及同种或异种细胞间接触等诱导条件下，能够对宿主产生多重有益作用。

近年来，国际上诸多研究者及生物科技公司专注于开发MSCs产品并挖掘其临床应用价值。来自北京大学深圳医院的研究报道了人脐带间充质干细胞（hUC-MSC）治疗2型糖尿病的有效性及安全性的单臂临床研究结果。该研究入组了16例T2DM患者，接受为期3周的hUC-MSC静脉输注，每周注射1×106个细胞 /kg。结果表明，在整个干预期间，患者的空腹血糖水平、糖基化血红蛋白（HbA1c）水平显著降低，患者的胰岛β细胞功能显著改善，所有患者均减少甚至停用降血糖药物，且研究过程中未发生严重不良事件。

关于糖尿病并发症方面，韩国生物科技公司Anterogen开发了一种含有脂肪间充质干细胞（ADSC）的产品 Allo-ASC-DFU，用以治疗糖尿病足溃疡。该新药的Ⅱ期 临床试验已经完成（NCT02619877），结果发表在Diabetes杂志上。入组患者每周在伤口上涂抹Allo-ASC-DFU 或水凝胶复合物，所有患者随访12周并进行Wagner评分。在第12周，治疗组中有82%的患者伤口完全闭合，对照组患者中这一比例仅为53%，两组伤口完全闭合的中位时间分别为28.5天和63.0天，相差超过1 倍。该研究结果证实MSCs治疗糖尿病足溃疡安全且有效。总体来说，MSCs治疗T2DM及其并发症，目前被认为是有效且安全的。

二、肠道菌群移植（FMT）缓解T2DM的临床症状

人体胃肠道有100～1500种细菌，细菌总量接近100万亿，这些细菌被称为肠道菌群。人体健康与肠道内的菌群结构息息相关，这些菌群与人体相互作用，促进人体对多种营养素的吸收，同时分泌大量代谢产物，调节人体各项生理活动。肠道菌群在个体长期发育和进化过程中，个体通过适应和自然选择，对不同菌群与环境进行动态调整，使得个体肠道菌群始终处于动态平衡状态中，形成一个互相依存同时相互制约的系统。

FMT是一种调节肠道菌群失衡的治疗方式，通过将健康人的肠道菌群移植到患者肠道内，使患者重新拥有健康稳定的肠道菌群，以实现对肠道及肠道外疾病的治疗。在过去10年，FMT已成功用于治疗多种人类疾病，如炎性肠病、肥胖、代谢综合征和功能性胃肠疾病等。同时FMT也是治疗肠道复发性艰难梭菌感染（rCDI）的高效方法。2022年，美国FDA批准了基于肠道菌群的新型活性生物治疗药物Rebyota，应用于rCDI患者的临床治疗，尽管Rebyota与FMT不完全一致，但仍为FMT的临床应用提供了可参考先例。

前期研究表明，FMT对改善代谢综合征患者的临床症状具有较好效果。在2021年发表的双盲随机试验中，将代谢综合征患者分为FMT+高发酵（HF）组、FMT+低发酵（LF）组、HF组和LF组。结果表明6周后，只有 FMT+LF组患者的 HOMA3-IR有显著改善，而FMT+HF组、HF组和LF组的HOMA3-IR没有差异。总体来说， 该研究 证实FMT联合低发酵食物能够有效缓解肥胖和代谢综合征患者的胰岛素敏感性，并且具有较高的安全性。同时也有一些临床研究探索了FMT治疗T2DM的效果。早期发表在Gastroenterology杂志上的研究表明，来自消瘦健康供体的肠道菌群移植治疗6周后，糖尿病患者胰岛素敏感性明显提高，与之伴随的是产丁酸盐的细菌丰度显著增加。另一项更大规模的研究进一步证实FMT在改善胰岛素抵抗方面具有有益作用。即从健康供体中获取肠道菌群并移植到T2DM患者中，可在6周内有效改善患者外周胰岛素抵抗状态，同时降低 HbA1c，提高血浆γ-氨基丁酸（GABA）水 平。该研究 还证实患者对FMT的反应存在个体差异，基线肠道菌群多样性低的患者能够对FMT 产生更好的反应，因此患者肠道菌群的特征是影响治疗效果的关键因素。

三、MSCs和FMT缓解T2DM临床症状机制

现有证据表明MSCs制剂及FMT都能够显著提高T2DM患者的临床治疗效果，包括但不限于改善患者的胰岛素抵抗状 态， 降低HbA1c、空腹血糖水平，改善患者胰岛β细胞功能，降低患者降糖药的使用剂量等。如前所述，胰岛素抵抗、家族遗传、肥胖和不良环境等因素都是T2DM的风险因素，因此针对不同的发病因素进行干预是从根本上解决T2DM相关问题的良好策略。

MSCs缓解T2DM临床症状的机制

T2DM的发展过程与多种因素相关，现有研究表明炎症因子诱导的巨噬细胞极化是引起T2DM及相关并发症的重要原因。巨噬细胞是一种位于组织内的吞噬细胞，源自单核细胞及骨髓中的前体细胞。巨噬细胞极具异质性，在体内复杂的微环境中，不同亚型表现出不同的表型和功能，从而调节免疫反应。根据活化状态、发挥功能及分泌因子的不同，巨噬细胞主要可以分为促炎的M1型巨噬细胞和抗炎的M2型巨噬细胞。动物实验研究发现，在进行MSCs输注后，多种组织中抗炎的M2型巨噬细胞数量显著增加，这意味着增加的M2型巨噬细胞与小鼠T2DM症状的改善具有显著相关性。更细致地说，在脾脏中观察到增加的M2型巨噬细胞可能被转运至各个受损组织，从而发挥抗炎效应。这表明MSCs可能通过调节免疫器官中的巨噬细胞数量，从而影响T2DM患者的疾病进展。

另外的研究则证实MSCs能够迁移至T2DM患者受损组织，通过分泌大量细胞因子进而改善T2D 患者的全身慢性炎症状态。体外研究表明，MSCs在缺氧时能够产生大量细胞因子，如胰岛素样生长因子（IGF）、基本长纤维生长因子（bFGF）、血管内皮生长因子（VEGF）和肝细胞生长因子（HGF）等，通过抑制细胞凋亡及促进血管生成等途径缓解受损部位的持续损伤。因此现认为移植的MSCs可能迁移至受损的胰腺区域，与局部微环境相互作用，改善受损胰腺细胞和组织状态。此外成体胰腺内存在专性干细胞，在应激条件下可通过激活分化因子从而分化为有功能的β细胞。MSCs及其分泌物可能与微环境相互作用，通过影响胰腺专性干细胞分化和胰岛β细胞再生过程，从而降低血糖，缓解T2DM症 状， 最终影响T2DM患者临床预后。

FMT缓解T2DM的机制

自2010年报道了第一项关于T2DM肠道微生物群的研究之后，现已证实T2DM患者中梭状芽孢杆菌和厚壁菌门的丰度显著下降，而β变形杆菌丰度显著升高，并与血浆葡萄糖含量相关。来自无菌小鼠动物研究证实肠道微生物群是T2DM疾病的重要诱发因素之一。具体而言，无菌小鼠的胰岛素抵抗和体脂水平显著低于正常小鼠，将糖尿病小鼠的肠道菌群移植至无菌小鼠，会导致无菌小鼠发生肥胖和明显的胰岛素抵抗。这些研究探索了肠道菌群与糖尿病之间的因果关联，现有研究也已证实，通过FMT 可减少炎症因子释放，长期改善T2DM的症状，并减少相关并发症的发生。

肠道菌群发生作用的重要介质也包括细菌的代谢产物和细菌成分，包括短链脂肪酸（SCFAs）、胆汁酸、支链氨基酸（BCAA）和脂多糖（LPS）等。现有研究证实这些代谢物能够通过多种途径影响T2DM的发生和发展。SCFAs是由肠道细菌产生的代谢物，包括乙酸、丙酸和丁酸，被机体用于代谢膳食纤维。作为研究最广泛的代谢物之一，SCFAs通过参与维持肠道屏障的完整性和刺激肠道激素分泌等途径影响葡萄糖代谢和胰岛素敏感性。胆汁酸则通过激活硫醇鸟苷受体 -5（TGR-5）促进肌肉能量消耗和肠道细胞分泌胰高血糖素样肽-1（GLP-1），改善胰岛素抵抗和葡萄糖代谢异常。

肠道菌群在MSCs治疗中的重要作用

如前所述，MSCs的输注能够显著改善血糖水平，改善糖尿病患者的胰岛素抵抗状态是其产生效应的关键步骤。考虑到FMT也能够通过代谢和免疫等多途径影响患者的胰岛素敏感性，因此从机制上来说，在糖尿病治疗领域，FMT与MSCs的联合使用具有逻辑合理性。在另外的研究领域，已有研究证实FMT与MSCs的治疗存在关联。如2021年发表的研究证实，MSCs输注通过调节造血细胞移植后的肠道微生物群分布，抑制肠球菌丰度并提高AKK 细菌丰度，最终提 高IL-17A和Occludin等蛋白含量，促进损伤肠道的修复速度。另一项更深入的研究表明，hUC-MSC能够通过调节免疫球蛋白A的分泌重塑肠道菌群的多样性，最终改善结肠炎的症状。在肝脏炎症，急性肺损伤和脊髓损伤等疾病模型中，也初步证实了MSCs治疗与肠道菌群的结构和多样性恢复具有显著关联。尽管目前这些研究结果大多来源于动物模型，且二者的因果关系也并未完全阐明，但仍为研究人员提供了一系列极具价值的线索，深入研究MSCs与FMT二者的联合使用效果及其在 T2DM中的应用，可能是相关领域的研究趋势之一。

四、未来展望

总的来说，T2DM是严重威胁人类健康的疾病，目前单一的治疗方法并不能完全解决患者的临床问题，综合治疗是一个重要的发展方向。MSCs输注和FMT都是近年来新兴治疗T2DM的手段，并且两种治疗手段都被大量的临床研究证实有效且安全。从机制上来说，MSCs输注和 FMT都能够影响免疫系统，进而调节T2DM疾病发展过程中的炎症反应 ；同时二者都能够改善T2DM的胰岛素抵抗状态。因此有理由相信，二者的联合使用将有望进一步提高T2DM患者的临床治疗效果。

《医学参考报》干细胞与再生医学专刊

由同济大学附属东方医院承办

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