2015年获中国医师协会-医师报 医学贡献专家

2017年获首届国之名医-卓越建树奖

2023年入选《全球前2%顶尖科学家榜单》“年度科学影响力”榜单

近几年已发表在国内、外核心期刊论文470余篇，如：NEJM，The Lancet diabetes& endocrinology， BMJ、 Circulation，European Heart of Journal， Diabetes Care等

百年发展，历久迎新

肠促胰素的发现和发展历程

问题一：2023年ADA大会上，德国慕尼黑亥姆霍兹中心的Matthias H. Tschöp博士获得了本年度的Banting科学成就奖，以表彰他为多受体激动剂的研发所作出的贡献。在名为“攻克肥胖-多受体激动剂发现之旅”的主题报告中，Tschöp博士强调了肠促胰素[包括葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）和胰高糖素样肽-1（GLP-1）]在糖尿病/肥胖领域中的重要地位。您能否和我们聊聊，肠促胰素的发现和发展历程？

杨文英教授：肠促胰素是由肠道分泌的肽类激素，具有促进胰岛素分泌的作用，可降低餐后血糖。1902年，Starling和Bayliss首次发现了肠促胰素的存在，距今已有百余年。目前已知的肠促胰素有两种，分别是GIP和GLP-1。它们都具有葡萄糖依赖性促进胰岛素分泌的作用，两者贡献了餐后胰岛素分泌总量的50%~70%[1]，在维持血糖稳态方面发挥着重要作用。此外，它们还可以抑制食欲及减少摄食量，并且调节脂质代谢，改善糖尿病和肥胖的病理状态。

既往已有多种基于肠促胰素的药物上市，包括GLP-1受体激动剂和DPP-4酶抑制剂，它们可以增强内源性GLP-1的活性，改善血糖控制。值得一提的是，针对GIP的探索从未停止。2022年，首个能够同时激动GIP受体和GLP-1受体的GIP/GLP-1受体激动剂Tirzapatide在美国获批上市，它在降低血糖和减轻体重方面表现出优异的效果，令人眼前一亮。

降糖减重，多重作用

对肠促胰素相关疗法的研发思路的认识及展望

问题二：肠促胰素与多受体激动剂的发展密切相关。能否请您从肥胖的病理生理机制出发，聊聊您对肠促胰素相关疗法的研发思路的认识及展望？

杨文英教授：肥胖的病理生理机制主要有两方面。一方面是营养过剩，导致体内脂肪过多堆积，甚至异位沉积，继而引起组织的胰岛素抵抗，增加心血管疾病的发病风险。另一方面，中枢神经系统在调节个体的食欲、能量摄入和能量消耗方面起着重要作用。如果中枢神经系统功能异常，就会影响到体重的调节。肠促胰素能有效地针对这两个靶点，一方面改善脂肪的异位沉积和过多储存，另一方面对中枢神经系统的食欲中枢有抑制和调节作用。因此在诸多降糖药物中，肠促胰素相关疗法既能降糖，也能兼顾减重，多靶点优势显著[2-3]。

近年来，随着研究的不断进展，肠促胰素相关疗法研发思路也发生了很大的改变。首先，我们对肠促胰素的认识更加全面。我们发现部分GLP-1受体激动剂不仅能降糖，还有心血管获益。此外我们也发现，这类药物可调节摄食量及食欲，从而减轻体重，最近的研究结果更加支持了这一点[2]。因此，肠促胰素相关疗法已经成为一个在2型糖尿病和肥胖领域都非常有效的药物。

在健康成人中，肠促胰素效应引起的胰岛素分泌约占餐后总胰岛素分泌的70%，而GIP又贡献了约2/3的肠促胰素效应。但在2型糖尿病患者中，肠促胰素效应引起的胰岛素分泌减弱至30%左右，其中GIP促胰岛素分泌的作用明显减弱。而GLP-1促胰岛素分泌的作用仍部分保留，尽管水平偏低，但通过激动GLP-1受体以发挥GLP-1受体途径的作用可以有效纠正这一问题。因此，早期的肠促胰素相关疗法的研发主要集中在GLP-1受体激动剂。后来研究者逐渐发现，当2型糖尿病患者血糖改善后，GIP促胰岛素分泌的作用仍可得到改善，且通过作用于中枢神经系统的GIP受体，可以控制食欲和改善体重。以上证据成为研发GIP/GLP-1受体激动剂的理论依据[4-6]。

如今，GIP/GLP-1受体激动剂已经出现，相较于GLP-1受体激动剂，此类药物的作用在多个方面均有进一步提高，临床效果令人印象深刻。

应时而生，未来可期

GIP/GLP-1受体激动剂的应用前景

问题三：我们了解到，新型GIP/GLP-1受体激动剂Tirzepatide在3期临床研究中显示出强效的降糖和减重作用，您能否结合目前糖尿病领域诊疗理念及指南推荐的变迁，展望一下此类药物未来的应用前景？

杨文英教授：如今，糖尿病治疗的理念同样也经历了巨大变迁，这源于我们对糖尿病并发症风险的更多认识。尽管糖尿病是以高血糖定义的疾病，但血糖并非导致2型糖尿病血管疾病的首要风险因素，血脂、血压以及吸烟等不良生活习惯带来的风险同样不容小觑。因此，糖尿病治疗的目标已逐渐从单纯的降糖转向综合风险管理，强调全面评估患者的心血管病风险（如血压、血脂、体重等），以期全面控制血管并发症，最终改善预后。

其中，体重管理对于糖尿病患者的重要意义愈发得到重视。在2023版《美国糖尿病协会（ADA）糖尿病诊疗标准》中，明确将体重管理作为2型糖尿病管理的重要组成部分，并且将“肥胖和体重管理以预防和治疗糖尿病”作为单独章节[7]。对糖尿病患者而言，体重管理可有效控制血压和血脂水平，降低心血管疾病的风险，最终提高生活质量。

在此背景下，Tirzepatide作为一种同时作用于GIP受体和GLP-1受体的单分子药物，具有显著的降糖和减重的效果，可谓应时而生。它可以显著降低空腹血糖、餐后血糖和糖化血红蛋白，并在体重管理方面表现出良好的效果。以Tirzepatide的全球3期临床试验——SURPASS研究为例。该系列研究（包括SURPASS-1~5、SURPASS-AP-Combo研究等）结果表明，Tirzepatide三个剂量组（5 mg，10 mg，15 mg）在降低糖化血红蛋白（HbA1c）和体重方面，均显著优于对照组。相比于传统的降糖药物及GLP-1受体激动剂，Tirzepatide在降糖和减重方面的效果更为显著[8-13]。

Tirzepatide在糖尿病治疗领域具有广泛的应用前景。该药物适用于2型糖尿病患者，特别是需要显著降低血糖和减轻体重的患者。此外，Tirzepatide治疗肥胖症和其他代谢性疾病（如非酒精性脂肪肝病等）的研发仍在持续进行中，潜力巨大，并有可能在未来的研究中取得突破。

小结

回顾百年发展历程，肠促胰素及其相关疗法已经经历了多次变革。作为多靶点药物，肠促胰素相关药物在糖尿病综合管理中扮演着重要角色。我们期待肠促胰素相关疗法能够得到更广泛的推广和应用，为广大的2型糖尿病患者带来福音！

参考文献

1. 基于胰高血糖素样肽降糖药物的临床应用共识. 中华糖尿病杂志, 2014, 6(1): 14-22.

2. 潘琦, 郭立新. 全面正确评价肠促胰素的生物学效应. 中华糖尿病杂志, 2023,15(9): 790-796.

3. 龚凤英,胡雯婧.脂肪组织:一个具有高度异质性和可塑性的内分泌和免疫器官[J].中华糖尿病杂志,2022,14(12):1469-1474.

4. NAUCK M A, HOMBERGER E, SIEGEL E G, et al. Incretin effects of increasing glucose loads in man calculated from venous insulin and C-peptide responses[J]. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 1986, 63(2): 492-498.

5. Højberg P V, Vilsbøll T, Rabøl R, et al. Four weeks of near-normalisation of blood glucose improves the insulin response to glucagon-like peptide-1 and glucose-dependent insulinotropic polypeptide in patients with type 2 diabetes[J]. Diabetologia, 2009, 52: 199-207.

6. Bastin M, Andreelli F. Dual GIP–GLP1-receptor agonists in the treatment of type 2 diabetes: a short review on emerging data and therapeutic potential[J]. Diabetes, Metabolic Syndrome and Obesity: Targets and Therapy, 2019: 1973-1985.

7. Diabetes Care. 2023; 46(Suppl. 1): S5-S9 | https://doi.org/10.2337/dc23-SREV

8. SURPASS-1: Rosenstock J, Wysham C, Frías JP, et al. Efficacy and safety of a novel dual GIP and GLP-1 receptor agonist tirzepatide in patients with type 2 diabetes (SURPASS-1): a double-blind, randomised, phase 3 trial. The Lancet. 2021;398(10295):143-155.

9. SURPASS-2: Frías JP, Davies MJ, Rosenstock J, et al. Tirzepatide versus semaglutide once weekly in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. Published online June 25, 2021:NEJMoa2107519.

10. SURPASS 3: Ludvik B, Giorgino F, Jodar E, et al. 78-lb: efficacy and safety of tirzepatide, a dual gip/glp-1 receptor agonist, compared with insulin degludec in patients with type 2 diabetes(SURPASS-3). The Lancet. 2021;398 (10300):583-598.

11. SURPASS-4: Del Prato S, Kahn, S., Pavo I, et al. Tirzepatide Versus InsulinGlargine in Type 2 Diabetes and Increased Cardiovascular Risk (SURPASS-4) A Randomised, Open-label, Parallel-Group, Multicentre, Phase 3 Trial.Lancet.2021; OCT 18. EPub ahead of print.

12. SURPASS-5: Abstract from ADA/ EASD 2021) Dahl D, Onishi Y, Norwood P,Huh R, Patel H, Rodríguez Á. 80-lb: tirzepatide, a dual gip/glp-1 receptor agonist, is effective and safe when added to basal insulin for treatment of type2 diabetes (SURPASS-5). Diabetes. 2021;70(Supplement1):80-LB.

13. Gao L, et al. Tirzepatide versus insulin glargine as second- or third-line therapy in type 2 diabetes in the Asia-Pacific region: the SURPASS-AP-Combo trial. (NCT04093752).返回搜狐，查看更多