Thorens教授毕业于日内瓦大学生化专业并获得分子免疫学博士，曾在美国剑桥生物医学研究所做5年的博士后。Throens 的研究从葡萄糖转运子的分子机制，到葡萄糖-肠促胰素受体的相互作用机制等诸多方面都做出了卓越的贡献。他首先克隆胰岛ß细胞葡萄糖转运子2（GLUT2）和胰腺ß细胞GLP-1受体。他在β细胞方面的研究获得了2009年EASD第三届Albert Renold奖。

Thorens简要回顾了糖尿病研究的历史，从1869年德国学者Paul Langerhans 描述胰岛到1889年Minkovski 和Von Mering 切除狗的胰腺发现糖尿病，再到1921年加拿大学者Banting 和Best 从狗的胰腺提取并纯化出胰岛素，1922年用于1型糖尿病患者。人们逐渐发现，胰岛素的分泌和胰岛素的作用控制葡萄糖的平衡，包括葡萄糖的产生和利用。。。。。。

Thorens 还回顾了胰岛素发现之前的1906年，More等从十二指肠的酸性提取物有降血糖作用，并且提出十二指肠粘膜分泌的物质或称做激素刺激胰岛使其分泌胰岛素，是最早提示肠道分泌物质对于血糖影响的研究。

葡萄糖的平衡包括葡萄糖的利用，储存和产生不仅仅受胰岛分泌的胰岛素和及其靶器官肝脏、肌肉和脂肪等组织的影响，还受肠道、大脑和高血糖素的影响以及这些器官组织相互作用的影响。

Thorens指出，2型糖尿病会发生多种葡萄糖敏感性缺陷：1）胰岛素：包括葡萄糖刺激的第一时相胰岛素分泌减少，葡萄糖刺激的胰岛素分泌不足和葡萄糖-肠促胰素信号转导下降等；2）高血糖素：包括葡萄糖对于高血糖素的抑制受损和使用胰岛素治疗的糖尿病患者低血糖诱发的高血糖素分泌丧失等；3）体重控制：葡萄糖是控制进食和能量消耗的信号因子。

本文从以下几个方面介绍Thorens 讲演内容。

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葡萄糖转运子2-GLUT2

1988年，Thorens等发现并克隆了一种在细菌有功能表达的新的葡萄糖转运子-GLUT2，并且证实，在动物肝脏、小肠、肾脏和胰岛β细胞都有表达。新发糖尿病的BB大鼠和db/db小鼠GLUT2表达减少。其后的研究进一步证实，GLUT2 促进葡萄糖穿越β细胞膜进入细胞，通过葡萄糖激酶的作用转化为6-磷酸葡萄糖，形成丙酮酸盐, 在线粒体经枸橼酸循环，促进氧化磷酸化，生成ATP，阻止β细胞钾离子通道开启，开启钙离子通道，促使胰岛β细胞的胰岛素胞泌。

敲除GLUT2的小鼠，葡萄糖刺激的胰岛素分泌受到抑制，出现高血糖和高胰岛素血症，还可使高血糖素水平增加。

图1. 胰岛β细胞GLUT2对于葡萄糖转运和GIP和GLP-1细胞膜受体对胰岛素分泌的作用

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肠促胰素GIP, GLP-1 刺激胰岛素的胞吐分泌（Exocytosis）

1992年，Thorens 等发现了肠促胰素GIP和GLP-1在促进β细胞胰岛素分泌有至关重要的作用。GIP和GLP-1与β细胞膜的GIP和GLP-1受体结合进入β细胞，通过cAMP -PKA/Epac2途径，促进胰岛素胞吐分泌。GLUT2和GLP-1/GIP控制胰岛β细胞胰岛素分泌的生理过程。包括：促进胰岛素分泌，并在口服葡萄糖吸收之后，加强葡萄糖刺激的胰岛素分泌；增加胰岛β细胞分泌的能力，刺激β细胞增殖，增加对细胞因子的抵抗和对高糖毒性所致细胞凋亡的抵抗。

离体小鼠胰岛研究表明，敲除GLP-1和GIP受体（dKO,GIPR-/-, GLP-1R-/-），通过比较微阵列基因表达分析，β细胞分泌胰岛素缺陷，对细胞因子所致的凋亡敏感性增加。而GLP-1可以诱发IGF-1受体表达控制葡萄糖的处理能力，以及β细胞的增殖和凋亡，GLP-1R和 GIPR敲除下调IGF-1R的上述能力。

IGF-1R信号途径可被IGF2激活，其生物合成和分泌受营养物质的控制。谷氨酸盐进入β细胞促进IGF2mRNA 翻译，使IGF2自分泌并作用于IGF-1受体。胰岛β细胞适应老年，妊娠和肥胖，需要IGF2的自分泌作用。胰岛β细胞敲除IGF2，可使血糖升高。

图2. IGF1R signaling is activated by IGF2 and its biosynthesis and secretion are controlled by nutrients

适应代谢应激和胰岛素抵抗，GLP-1/GIP作用于胰岛β细胞。同时使其发挥作用的还有葡萄糖和谷氨酸盐，这些作用促使β细胞产生IGF2/IGF-1R，影响葡萄糖处理能力和β细胞的增殖和凋亡。

3

GLUT2在肝门脉系统血糖感知中的作用和神经系统GLUT2作用

葡萄糖到达肝门静脉，通过GLUT2进入门静脉的葡萄糖感受器，在GLP-1作用下释放信息经迷走神经传导进入大脑（下丘脑和脑干）产生几个方面的作用：对抗调节（counterregulation）作用减弱；进食行为下降；肌肉葡萄糖利用增加和第一时相胰岛素分泌增加。GLUT2和GLP-1在肝门静脉血糖感知和经迷走神经发送信息到大脑发挥生物作用有重要价值。而生长抑素SST抑制此信号转导通路。

GLUT2不但在门静脉葡萄糖感受器细胞发挥作用，神经系统GLUT2失活也抑制葡萄糖调节的自主神经的活性，抑制第一时相胰岛素的分泌。NG2KO小鼠（神经系统GLUT2失活）表现为早时相胰岛素缺乏，血糖升高和胰岛β细胞量减少。

图3.葡萄糖通过肝门静脉感受器对中枢的调节作用

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胰腺胰岛的自主神经分布和大脑神经系统GLUT2

胰腺的胰岛有自主神经分布，通过交感神和副交感神经的传出神经与脑干的迷走神经背核簇，包括迷走神经背核（DMNX）和孤束核（NTS）链接。孤束核含有GLUT2神经元，突触伸向迷走神经背核。孤束核GLUT2神经元的整体细胞记录结果表明，低血糖可以激活孤束核上的GLUT2神经元，调节迷走神经，增加其活性，并增加高血糖素的分泌。

神经系统的GLUT2基因失活导致：葡萄糖调节的交感和副交感神经活性丧失；出生后β细胞增幅下降，会导致成人β细胞量减少；第一时相胰岛素分泌消失（门静脉葡萄糖感知缺失；葡萄糖刺激的胰岛素分泌进行性下降，葡萄糖耐量低减。 ody> =EN-US>NG2KO小鼠（神经系统GLUT2失活）表现为早时相胰岛素缺乏，血糖升高和胰岛β细胞量减少。

图4. 孤束核含有Glut2神经元，发送突触到迷走神经背核簇（包括孤束核，迷走神经背核和后极区）

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主动进食行为和中脑缘多巴胺能神经回馈（reward）系统

含有葡萄糖的食物香甜可口，增加食欲，摄入含有葡萄糖的食物导致伏核（nucleus accumbens，NAc）多巴胺（DA）释放; NAc属于中脑缘多巴胺系统并且控制某些主动性行为和动力反应。

图5. 下丘脑室旁核Glut2 和多巴胺回馈系统

中脑缘的多巴胺能神经系统和进食行为有关，由丘脑室旁核的Glut2神经元所控制。腹侧被盖区（VTA）通过多巴胺与伏核的多巴胺受体（DaR）结合，产生主动进食行为和自发活动（locomotor activity）。丘脑室旁核（PVT）的GLUT2神经元通过谷氨酸能神经激活伏核神经元以增加蔗糖寻觅行，促使其蔗糖寻觅行为。NG2KO小鼠（GLUT2失活），低血糖时，光遗传学（optogenetic）均可激活PVT的GLUT2神经元，显著增加小鼠的蔗糖寻觅行为。

6

GLUT2神经元在病理/生理方面的作用

室旁核的GLUT2神经元被低血糖激活，继而活化伏核的中型棘神经元，在空腹或低血糖时，这些神经元的活化增加含蔗糖食物的寻觅行为，但是Glut2神经元的激活不被人工甜料或果糖所抑制。

图6 葡萄糖敏感神经元形成网络分布控制葡萄糖和能量平衡

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我们能否结合生理、遗传和组学数据用于疾病的分层和精准医学呢？

评估糖尿病前期和2型糖尿病的风险因素改变糖尿病的病程：在分析大群体病人的基础上，确定疾病的轨迹；收集生物样品，生理、遗传和多组学数据。

Thorens 教授列举了4篇GLUT2 相关的人体的研究支持GLUT2在人类摄食习惯，糖尿病进展和药物治疗等方面的作用。

104例有5例发生SLC2A2（编码GLUT2）纯合子突变，有4例发生糖尿病，而后出现范可尼综合症。

加拿大两个人群的研究，分别为早期2型糖尿病患者（127例）和参与营养基因组健康研究（720例）人群，发现GLUT2基因多态性与过多的蔗糖摄入相关。

芬兰糖尿病预防研究单核苷酸多态性（SNPs）在分泌胰岛素基因调节方面（SLC2A，编码GLUT2；GCK，TCF编码HNF，HNF4A，GIP，和GLP-1）是否伴有IGT转化为糖尿病。结果表明，SLC2A2与2型糖尿病的发生风险相关。所有的四种SLC2A2都可预测糖尿病的转化，rs5393（AA基因型）在整个的研究人群，增加糖尿病风险达3倍。但是在对照组，AA基因型增加5.6倍，干预组没有增加，研究的结论认为，SLC2A2的SNP可以预测IGT转化为2型糖尿病的风险。

最后的一篇是不同血统的13123例的GWAS（genome-wide association study）联合报告，SLC2A2内含子中rs8192675的C等位基因，编码GLUT2，在欧洲10，577例受试者中，二甲双胍所致的HbA1c下降增加0.17%。在1226例人体肝脏样品，rs8192675高位单独表达SLC2A2，说明肝脏GLUT2在二甲双胍作用方面的重要作用。rs8192675的C-等位基因与rs8192675的T-等位基因相比，HbA1c绝对值低0.33%，提示rs8192675是分层治疗的生物标志物。

注

葡萄糖敏感神经元按照细胞外液葡萄糖对其激活的效应分为葡萄糖兴奋（glucose excited, GE）神经元和葡萄糖抑制（glucose inhibited,GI）神经元。下丘脑和脑干是葡萄糖敏感神经元积聚的主要部位。下丘脑的弓状核（arcuate nucleus）的神经肽Y（NPY）和阿黑皮素（ POMC）神经元，侧下丘脑的黑色素浓聚激素（MCH）和食欲肽（orexin）神经元和腹正中下丘脑（VMH）的大量神经元均为具有葡萄糖敏感性的神经元。在脑干，迷走神经背核簇（DVC）包括后极区（AP），孤束核（NTs）和迷走神经背核（DMNX）都含有GE和GI神经元。

伏核壳（The Shell of the nucleus accumbens ,NacSh）接受来自腹侧被盖区（ventral tegmental area ，VTA）的多巴胺神经元和丘脑室旁核（paraventricular nucleus of the thalamus ，PVT）的谷氨酸能神经元的神经分布。返回搜狐，查看更多