LDL受体降解： 目前认为存在两条途径，其一为经典的 胞外途径，即分泌至胞外的PCSK9与细胞表面LDL受体结合，被胞吞内化后造成其溶酶体内的降解；其二为新近研究提示的 胞内途径，即胞内的PCSK9可在合成分泌过程中直接与LDL受体结合，介导其在溶酶体的直接降解 。

VLDL受体降解： PCSK9可调控极低密度脂蛋白（VLDL）受体表达，从而影响VLDL颗粒的清除。其原理在于VLDL受体存在一个与LDL受体同源的EGF-A结构域，因此胞外PCSK9可通过与该结构域的结合，和VLDL受体形成内吞复合物，介导其在溶酶体中的降解。

抑制载脂蛋白B（apoB）自噬降解： PCSK9可通过与apoB结合，抑制其Beclin-1/ATG14L复合物介导的自噬降解过程，最终上调肝细胞apoB分泌，增加循环VLDL、LDL和Lp(a)水平。

影响Lp(a)代谢： 目前PCSK9影响Lp(a)代谢的途径尚未完全阐明，有观点认为PCSK9可通过降解LDL受体，从而抑制其与Lp(a)的内化降解过程。此外，PCSK9还可降低LRP1受体或CD36的表达，而后者同样可参与Lp(a)的清除 [4] 。

图1. PCSK9的肝内作用：通过多途径调节肝脏脂质代谢

02

肝外作用

多项基础或临床研究表明，PCSK9可参与肝脏外的多项生理病理过程，涉及心血管、消化、神经、泌尿、内分泌等多个系统（图2） [5] ：

图2. PCSK9的肝外作用：参与多项生理病理过程

血管炎症： 炎症是动脉粥样硬化重要的发病机制之一，PCSK9通过增加LOX受体和Toll样受体4（TLR4）表达这两个途径来 参与血管炎症，从而激活NF-κB通路，上调IL-6、IL-1、TNF、IFN和MCP-1等基因表达，最终促进动脉粥样硬化斑块的进展 [6] 。既往动物和临床研究表明，抑制PCSK9可减轻系统和局部的血管炎症 [6-7] 。

血栓： 斑块破裂血栓形成可导致急性心血管事件。PCSK9通过激活血小板的CD36和LOX-1受体来 增强血小板活化[8-9] ，研究结果显示，ACS患者中PCSK9水平增加与血小板反应性增加存在显著相关性 [10] 。PCSK9还可 干扰体内凝血因子FVIII和组织因子的清除[8-9] ，研究发现，冠心病合并糖尿病患者中PCSK9水平与血浆组织因子水平存在明显的正相关 [11] 。以上作用均提示PCSK9可促进血栓形成。

心脏： PCSK9在 心脏脂质代谢中起重要作用。近年一项发表在 EHJ 的研究发现PCSK9缺失可导致小鼠心肌细胞中脂滴蓄积、线粒体嵴密度降低，进而导致射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）。值得注意的是， 仅敲除肝脏PCSK9（即循环PCSK9缺失）并不影响心脏脂质代谢，局部PCSK9的缺失可能才是造成心脏代谢异常的关键 [12] 。

胰腺： PCSK9与 胰岛β细胞胰岛素释放相关。同样是近年发表于 EHJ 的一项研究显示，PCSK9缺失会导致胰岛β细胞内出现胆固醇过载，进而抑制葡萄糖介导的胰岛素释放过程。进一步实验显示， 仅敲除肝脏PCSK9（即循环PCSK9缺失）不会导致上述效应，胰岛δ细胞产生的PCSK9可能才是关键 [13] 。而一项针对多种PCSK9靶向药物（依洛尤单抗、阿利西尤单抗、英克西兰）的Meta分析结果显示， PCSK9单抗和PCSK9 siRNA在新发糖尿病风险上和安慰剂相比并无显著差异[14] 。

中枢神经系统： 虽然有动物实验结果显示PCSK9 可能参与CNS发育与重塑[15] ，但目前临床研究尚未证实其具体的临床意义。孟德尔随机化研究显示，PCSK9功能缺失性（loss of function，LOF）突变导致的低LDL-C水平， 不会导致阿尔兹海默病、血管性痴呆及其他痴呆、帕金森病风险的升高[16] 。而以认知功能为主要终点的大型RCT EBBINGHAUS研究显示，与安慰剂相比，PCSK9单抗治疗 并未带来额外的不良认知功能影响[17] 。

肠道： 有观点认为，抑制PCSK9可通过增加富含甘油三酯脂蛋白颗粒的清除和减少apoB48的分泌来 影响餐后甘油三酯水平[5] 。在动物实验中，肝脏产生的循环PCSK9而非肠道局部的PCSK9能够影响餐后血脂 [18] 。而临床试验中，PCSK9单抗仅能降低糖尿病患者餐后血脂中运输胆固醇的脂蛋白颗粒（VLDL 2 、IDL和LDL），对运输甘油三酯的脂蛋白颗粒影响较小（CM、VLDL 1 ） [19] 。

肾脏： 目前认为PCSK9 可能与肾脏钠离子通道表达有关，但结果并不一致。细胞实验发现PCSK9可降低肾脏HEK293细胞表面的钠离子通道表达，提示其在机体血压调节中的潜在作用 [20] ，但动物研究发现PCSK9缺乏并不影响高血压小鼠的血压 [21] 。

内分泌系统/甾体激素： 现有临床研究 尚未发现PCSK9会影响激素水平，包括促肾上腺皮质激素、皮质醇、雌二醇、睾酮等 [22] 。

感染： PCSK9水平升高 可能加重病毒/细菌感染，但其在感染性疾病中的角色有待进一步发掘 [23] 。

综上所述，PCSK9虽然主要由肝脏合成，但是能够参与肝内及肝外的多项生理病理过程，涉及机体多个器官系统，同时有些过程主要由局部PCSK9介导。进一步的，PCSK9作为新型降脂药物重要的干预靶点，深入了解其生物学功能更有助于理解不同PCSK9靶向药物在作用机制上的区别，以及与之对应的临床效应特点。

二、PCSK9靶向药物：

作用机制分类及其相关效应的思考

01

PCSK9靶向药物作用机制分类

PCSK9靶向药物的基本原理是通过干预PCSK9蛋白功能，从而提高肝细胞表面LDL受体表达，增加血浆中LDL颗粒的清除，最终降低LDL-C水平。目前现有的PCSK9靶向药物大体可分为两类（图3） [25-26] ：

抑制PCSK9蛋白/LDL受体作用（如单克隆抗体）： 单抗药物主要通过 结合循环PCSK9蛋白，抑制其与肝细胞表面LDL受体的相互作用发挥效应；同时也能抑制动脉粥样硬化斑块中的PCSK9。但其并不能减少、甚至可能负反馈增加肝脏PCSK9的合成分泌，同时导致血浆中总的PCSK9水平升高（~10倍） 。

抑制PCSK9蛋白合成（如小干扰RNA，即siRNA）： PCSK9 siRNA直接在mRNA层面 干预肝脏PCSK9蛋白合成，可在源头上降低循环PCSK9水平，动脉粥样硬化斑块中PCSK9水平也随之减少 。

图3. PCSK9靶向药物的两种主要作用机制

（引自Rosenson RS, et al. J Am Coll Cardiol. 2018）

02

PCSK9单抗和PCSK9 siRNA的异同

从上述PCSK9多效性以及实现干预PCSK9的两种思路来看，PCSK9 siRNA存在几个特点：首先，PCSK9 siRNA能够 干预肝脏PCSK9胞内和胞外功能，但目前尚未有临床研究证实其额外获益 [4] ；其次，PCSK9 siRNA通过特殊递送系统靶向肝脏， 不影响肝外其他器官PCSK9的表达，安全性良好；再者，PCSK9 siRNA 不会引起肝脏PCSK9的负反馈调节和血浆总PCSK9水平的积蓄；最后，PCSK9 siRNA拥有特殊的药代/药效动力学特征，能够 超长效干预PCSK9功能，解决临床上依从性带来的相关问题 。

三、 结语

自2003年被发现以来，PCSK9一直被视为降脂新兴靶点而成为研究热点。近年来越来越多的研究表明：PCSK9的生物学功能并未局限于LDL-C调控，它不仅通过多种途径调节肝脏脂质代谢，同时还能参与肝外多个脏器的生理病理过程，其循环水平的升高可能与血管炎症、血栓形成、餐后血脂有关，而其局部的缺失又可能影响心脏脂质代谢、胰腺胰岛素分泌，更有研究发现其在肿瘤治疗中的潜在价值。

正是基于对PCSK9机制了解的不断更新，引发了对于PCSK9靶向药物更深层次的思考。PCSK9单抗与PCSK9 siRNA在机制上存在异同，而后者作为一类崭新机制的药物，拥有许多值得关注的特点，也期待未来更多的研究能够带来更多的证据！

参考文献

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专家简介

李建军 教授

中国医学科学院阜外医院

国家心血管中心、中国医学科学院阜外医院原冠心病与心内管委会副主任，血脂异常与心血管病诊断中心主任暨51B病区主任，主任医师，博士研究生导师，国际动脉粥样硬化中国分会常务理事，欧洲和美国心血管病学会会员（FESC/FACC），亚太代谢与心血管疾病联盟理事。

国内外30余种心血管专业杂志副主编、编委，在 Circ Res 、 Diabetes Care 、 Clin Chem 、 ATVB 、 Hypertension 等SCI源期刊发表论文300余篇，影响因子总积分900余分。完成省部级课题20余项，获省部级科技成果奖4项（第一完成人）。

（来源：《国际循环》编辑部）

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