图2 碘化锌-锇酸染色显示肌间丛ICC，位于第三丛神经纤维形成的网眼中。 图3 结肠肌间丛铺片c-kit免疫组化染色，激光共聚焦显微镜三维结构重建显示肌间丛ICC突起相互连接形成网络构型，可见到双极细胞和多突起细胞两种类型。

二、ICC的功能 （一）ICC是胃肠慢波的起搏细胞

越来越多的研究表明ICC是胃肠道慢波的起搏细胞(pacemaker cell)：(1) 狗胃及结肠起搏区域有丰富的ICC，沿粘膜下环肌内面形成网络，去除粘膜下ICC网，残余的环肌层无慢波产生[9]。(2)离体的ICC是一种兴奋性细胞，可产生周期性去极化和钙离子浓度变化[10]。(3) ICC的发育依赖酪氨酸激酶受体c-kit信号途径，用中和抗体阻断c-kit，则新生小鼠肠道无慢波产生[11]。（4）W/WV突变体小鼠小肠缺乏ICC-MP（小肠慢波的起搏细胞），离体组织记录不到慢波活动。WS/WS突变体大鼠胃缺乏kit阳性细胞，而小肠和结肠也仅有正常的7％～10％，其胃慢波消失，排空延迟，出现胆汁反流[12, 13]。

ICC作为胃肠道慢波的起搏细胞已经得到了充分的证明，但ICC产生慢波的机制仍在探讨之中。一些研究认为钙离子从磷脂酰肌醇3-激酶（IP3-Kinase）受体1释放到内质网，然后进入线粒体从而产生节律性电活动，因此周期性升高的ICC细胞内钙离子浓度应该是ICC产生慢波的基础[14]。Torihashi [15]离体培养了小肠细胞簇，装载Fluo-4钙离子荧光探针，用c-kit免疫组化鉴定ICC，记录到了确定的ICC钙离子振荡。这种钙离子振荡伴随的电活动符合慢波的特点，并且依赖于一种非选择性的阳离子通道的钙内流。作者认为ICC产生慢波的机制与钙离子振荡密切相关，并且依赖于瞬时受体电位样通道4（transient receptor potential-like channel 4, TRP4）介导的钙离子内流。

（二）ICC对肠神经信号传递的调控作用

当初，Cajal推测ICC参与了肠道的神经肌肉信息传递，目前已有越来越多的研究支持这一推理[16]。ICC可能是抑制性神经递质的靶细胞。一氧化氮（nitric oxide, NO）和血管活性肠肽是主要的抑制性肠神经递质，ICC可能在其作用途径中起冲动传导或调节的作用。用电刺激狗近段结肠抑制性神经元和供给外源性NO，结果ICC内cGMP升高，而cGMP被认为是NO的第二信使，提示ICC是NO的作用部位之一。Publicover[17]证明NO可使ICC内钙离子浓度升高，进一步释放某种可弥散物质(NO)，使邻近的平滑肌细胞内钙离子浓度降低，提示ICC具有放大器的作用。有研究发现狗近段结肠粘膜下ICC有血管活性肠肽能神经的支配，推测其对结肠环肌的抑制性冲动传入有调节作用。越来越多的证据表明ICC在肠神经信号传递中具有不可替代的作用，特别是兴奋型的胆碱能神经和抑制型的硝基能神经，但其具体的作用机制尚不清楚。相关的证据包括：（1）许多类型的ICC都存在肠神经递质受体或反应系统；（2）ICC可对外源性神经递质产生反应；（3）ICC可对生理状况下的神经递质释放产生反应[18, 19]。

三、与ICC减少有关的结肠动力紊乱性疾病 （一）慢传输性 便秘

慢传输性便秘（slow transit constipation, STC）的发病机制目前尚未完全阐明，随着ICC功能的明确，ICC在STC发病中的作用引起了人们的关注。2000年，He[20]首先利用激光共聚焦显微镜三维重建技术报道了STC乙状结肠壁内ICC数量明显减少，2002年，Lyford[21]报道STC病人整个结肠ICC明显减少，后来的研究也进一步证实了这一结论[22]。已有大量的研究表明STC结肠多种神经递质异常，包括血管活性肠肽、P物质、一氧化氮合酶、5-羟色胺、生长抑素等含量或受体数目异常，也有报道S-100蛋白、神经细丝免疫反应异常等[23]。目前的问题是怎样能将这些结果整合到一起，提出一个令人信服的病理生理过程。ICC的功能和特殊地位决定了解决这一问题的关键可能在于更深入地探索STC患者结肠ICC减少的机制。

（二）Hirschsprung’s病

Hirschsprung’s病是一种多基因遗传性疾病，已经发现相关的致病基因包括RET原癌基因及其配体、内皮因子3基因受体和配体、内皮因子B及其配体。Hirschsprung’s病主要表现为远端无神经节肠段狭窄，近端有神经节的大肠继发性扩张。早期的研究认为无神经节的狭窄段ICC显著减少甚至某些区域缺失，同时SCF阳性细胞稀少。而Horisawa的研究未发现明确的ICC缺陷，并认为以前有关ICC减少的报道可能属于大肠不同区域ICC分布的正常差异。Hagger的研究也认为ICC功能异常可能是Hirschsprung’s主要病理生理机制，而非ICC的分布和数量异常[24]。

（三）慢性假性肠梗阻

慢性假性肠梗阻的肠蠕动减慢与ICC-MP减少，慢波活动减少有关。有研究者对慢性假性肠梗阻结肠标本和对照组标本kit阳性细胞计数，发现病人组kit阳性细胞减少至对照组的3%[4]。最近，Jain报道了6例病例对照研究结果，发现几乎全部的kit阳性ICC消失[25]。因此，至少部分慢性假性肠梗阻的患者结肠动力减弱与ICC缺乏有关。

（四）炎症性肠病

对溃疡性结结肠超微结构研究发现ICC-SM出现明显的次级溶酶体、大脂滴以及糖原颗粒族，其他的细胞损害表现还包括中间丝凝集、内质网边集和胞质空泡形成等[26]。Porcher[27]研究了7例克隆病患者，发现ICC-CM, ICC-LM消失，ICC-MP和ICC-DMP明显减少，作者认为克隆病肠动力紊乱与ICC减少有关。动物实验表明犬结肠粘膜在乙醇、醋酸等炎性反应刺激下，ICC密度减少，并出现胞浆空泡、胞膜水泡以及ICC突起损害等表现，与溃疡性结肠炎患者的表现相似。

四、展望

对ICC发育过程和功能研究的逐步明朗，使更多的研究者将ICC与众多胃肠动力紊乱性疾病的研究结合起来。目前在结肠动力紊乱性疾病方面的研究还仅限于对ICC分布和数量方面的观察，ICC减少的机制怎样？是疾病发生的原因还是疾病造成的一种结果尚不清楚。一旦某种疾病ICC减少被确定为病因性变化，针对此病因进行ICC恢复性治疗将成为胃肠动力紊乱性疾病的革命性突破。因此，许多未知的领域有待进一步探索，包括：ICC在人类胃肠道的确切分布和分类，各种类型ICC的功能和相互联系机制；ICC的发育学研究及其与平滑肌细胞、肠神经元的关系；ICC的表型可塑性变化机制。疾病状态下ICC的超微结构变化、ICC的功能变化；ICC减少与SCF/kit信号通路异常的关系；ICC减少与相关基因多态的关系；ICC在缺氧、缺血、炎症、氧化应激、服用泻剂等各种毒性环境、致病因子或药物作用下的形态和功能变化等。

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国家自然科学基金资助项目（No.30300156）

作者：[email protected] Tel: 023-68757248返回搜狐，查看更多