临床实验室

本文刊载于《临床实验室》杂志2022年12月刊“自身免疫性疾病实验诊断” 

专题-「实验室诊断技术导航」版块

作者：陈倩倩，胡志东

单位：天津医科大学总医院

摘   要  

肝纤维化是由病毒性肝炎、酒精性/非酒精性肝病、自身免疫性及胆汁淤积性肝病等慢性疾病发展而来，若不及时干预，晚期可进展为肝硬化甚至肝细胞癌。

肝纤维化是在酒精、药物、病毒及自身免疫等慢性因素作用下，引起的以肝内胶原、蛋白多糖等细胞外基质( extracellular matrix，ECM)成分过度累积，肝星状细胞( hepatic stellate cell，HSC)活化为特征的病理生理过程。目前，肝活检仍是诊断肝纤维化的金标准，但因其侵入性不适于动态观察病情进展。近年来，新型血清学指标成为研究热点。

肝纤维化传统检验指标

1、直接指标

1.1 透明质酸

透明质酸（hyaluronic acid,HA）：肝脏是合成及清除的主要部位。血清HA水平与肝脏损伤严重程度相关。Stickel及其同事表明， HA是检测晚期肝纤维化的良好标志物。此外，Dvorak等也表明，晚期肝纤维化患者的血清HA浓度高于轻度肝纤维化患者。在>25 g/L的临界点，HA可区分F3-F4期患者和无或轻度（F0-F2）患者，敏感性为90%，特异性为84%，具有较高的诊断价值。

1.2 层粘连蛋白

层粘连蛋白（laminin,LN）在生物学功能中具有重要作用，包括细胞粘附、结合胶原蛋白、维持细胞骨架以及参与肝纤维化。据报道，当肝活检不适用于诊断患者病情时，LN可以作为一种临床有用的血清标志物。 

1.3 纤维连接蛋白

纤维连接蛋白（fibronectin,FN）可以参与胶原代谢、肝细胞损伤修复，并可以调节网状内皮系统的功能。血清FN水平随着肝纤维化的进展而升高。Abdelfattah等人报告称血清FN在诊断HCV患者中肝纤维化和非纤维化的AUROC为0.78，敏感性和特异性分别为75%和82%。研究又将FN、APRI和白蛋白的新指数定义为纤维连接蛋白判别分数（FDS）用于预测纤维化，结果显示，对于FDS临界值>0.35的情况，AUROC为0.90，FDS>0.55时AUROC为0.86，具有良好的准确性。

1.4 IV型胶原与III型前胶原N末端前肽

IV型胶原参与胶原纤维、细胞膜受体和细胞的粘附与结合。PIIINP水平增加与III型前胶原合成增加有关，在肝纤维化的早期，III型前胶原的合成活跃的水平与肝炎、坏死和纤维化有关，是肝脏纤维化活动的良好标志。研究发现，PIIINP在T2DM患者中诊断中晚期纤维化AUROC为0.81，晚期纤维化AUROC为 0.88，中晚期纤维化和晚期纤维化的最佳临界值分别为9.7 ng/mL、13.2 ng/mL，研究结果表明，在T2DM患者中使用PIIINP可以恰当地鉴别中晚期和晚期纤维化患者。但在HCV患者的研究中，成人组血清PIIINP水平与晚期纤维化显著相关（AUROC=0.894），儿童组未表现出相关性。

2、间接指标

2.1 APRI

APRI表示AST与血小板比率指数，计算公式为：

APRI=AST(ULN)/PLT(109/L)×100

2003年Wai等人首次报道，结果显示APRI在评估显著纤维化的AUROC为0.8-0.88。一项Meta分析显示，APRI诊断显著纤维化、严重纤维化和肝硬化的AUROC分别为0.77、0.80和0.83。对于显著纤维化，APRI敏感性为77%，特异性为72%。严重纤维化时敏感性为61%，特异性为64%。诊断肝硬化时敏感性为76%，特异性为72%。此外，他们发现，在HIV/HCV合并感染的患者中，APRI对诊断显著纤维化、严重纤维化和肝硬化的准确性较低。  

2.2 FIB-4

FIB-4是四个简单变量AST、ALT、年龄和血小板计数的组合，计算公式为FIB-4=年龄×AST/ PLT计数×√ALT 。FIB-4在诊断HCV患者的晚期纤维化和肝硬化方面的准确性与APRI相当，AUROC约为0.8。Afify等人将血清铁蛋白与肝纤维化五项间接指标联合以评估对肝纤维化和肝硬化的诊断效能，结果显示，与健康对照组相比，随着F1、F2、F3和F4肝纤维化的进展，FIB-4指数显著升高（p