生物信息学与数据库——多组学两大要素

多组学的发展离不开两个必备要素：一是生物信息学（Bioinformatics），二是数据库（Database）。目前全球已建立起了多个泛癌种组学公共数据库（图1）、容纳了海量的生物学信息，例如英国的UK Biobank、美国的The Cancer Genome Atlas (TCGA)、美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心开发的MSK系列数据库等。今年7月，Nature杂志发表了一项15万参与者的WGS报告[1]，获取了丰富的人类基因组学数据。

图1 泛癌种组学公共数据库[2]

基于这些大规模、高质量的多组学数据库，研究者们可通过不同的整合方法和算法进行生物信息学分析，包括传统的统计学方法和生物信息学算法，以及现代的AI机器学习和深度学习，从而获得需要的数据。

4

连接多组学与临床，转化研究架设双向桥梁

肿瘤分子多组学研究成果正逐渐向临床转化和应用，目前主要包括以下几方面：其一是探寻肿瘤生物学特征及生物标志物，例如空间基因组学可研究组织克隆异质性和特定治疗条件下肿瘤克隆演变；其二，基于肿瘤免疫学和宿主-肿瘤相互作用特征，发现新型治疗策略；其三，利用生物标志物预测预后；其四，预测治疗反应和耐药；其五，探索肿瘤微环境空间异质性的架构。这一系列的探索都将进一步加速多组学研究的临床转化步伐。

从起步到加速

血液肿瘤分子多组学研究精进不止

在血液系统肿瘤领域，多组学研究早期从弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）开始。通过RNA-Seq建立图谱，研究者发现了GCB型和ABC型这两种独特的分子亚型，鉴定出ABC型预后显著更差[3]。

2021年，美国St.Jude儿童肿瘤研究院的学者对1988例急性B淋巴细胞白血病（B-ALL）患者进行了WTS，根据基因表达谱，50%以上的B-ALL可聚类至明确的分子亚型，包括超二倍体、低二倍体、不同的基因融合（如BCR-ABL1融合）、Ph-like等[4]。不同亚型的预后差异显著，后续以此指导危险度分级和分层治疗，取得了非常好的疗效。

在此基础上，美国St.Jude儿童肿瘤研究院继续开展了更大规模、更宽范畴的多组学研究，今年发表于Nature genetics杂志的一项研究对2754例儿童ALL采用了WGS、WES和WTS，对B-ALL和T-ALL进行分子分型，不同分型间差异显著[5]，极具临床指导价值。

国内血液系统肿瘤多组学研究领域近年也取得了进展。例如上海交通大学医学院附属瑞金医院赵维莅教授团队前期发表的一项研究，针对NK/T细胞淋巴瘤进行了WGS、WTS及靶向测序，揭示了分子异常与起源细胞的相关性、EB病毒及其突变对NK/T细胞淋巴瘤病变过程的重要作用、基于基因组和表达谱数据可分为不同亚型并提示了可能敏感的靶向治疗方案[6]，为临床提供了很多有价值的信息。

针对肿瘤免疫微环境的多组学研究也有诸多成果。去年Cancer Discovery杂志发表了一项基于4655例DLBCL的研究，根据肿瘤免疫微环境中特定细胞的多组学分析，将微环境分为生发中心样（GC-like）、间充质性（MS）、炎症性（IN）和耗竭性（DP）4个不同的亚型，各型之间预后不同[7]。

另一项研究则基于单细胞转录组及混合转录组数据，构建了机器学习模型，定义了44种DLBCL细胞及肿瘤免疫微环境细胞状态和 9种微生态，建立了与临床预后的关系，并提出了CD8 T cell S1微生态型DLBCL患者可能对硼替佐米敏感度较高[8]。

对于肿瘤组织来源的数据处理，Nanostring技术具有独到优势。2020年发表的一项研究纳入了466例前瞻性临床试验队列的DLBCL患者，采用Nanostring分析了淋巴瘤相关巨噬细胞相互作用特征（LAMIS），发现LAMIS提供了可靠的风险预测[9]。

拓展价值，弥补局限：

WGS可作为细胞遗传学分析替代方法

随着研究的深入，新型组学技术的应用场景和价值也正在被拓展。2021年New England Journal of Medicine发表了一篇重磅研究报告[10]，证实WGS可作为髓系肿瘤细胞遗传学分析的替代方法。研究者的初衷主要是鉴于临床实践中髓系肿瘤[急性髓系白血病（AML）或骨髓增生异常综合征（MDS）]有相当一部分患者通过常规的染色体检测方法无法成功分型、可能缺失宝贵数据信息，存在明显的未尽之需，而该研究发现WGS能够有效地弥补这一局限。

结果显示，与传统细胞遗传学方法相比，WGS对结构变异（SV）和拷贝数变异（CNA）的检测灵敏度均为100%；与靶向测序相比，WGS对单核苷酸变异（SNV）和插入-缺失突变（Indel）的检测灵敏度分别为84.6%和91.5%。更重要的是，WGS还发现了13个新的SV和21个新的CNA，并且采用各种传统方法进行了确认（图2）。此外，对于AML患者的风险分层，WGS提供的结果更为准确，可以减少传统方法所致的风险分级过度或不足。

图2WGS与传统细胞遗传学检测和靶向测序效能的比较[10]

有机整合，全面“捕捉”：

解密分子机制，指导精准治疗

近几年，郑勤龙主任带领团队对WTS的应用做了大量的验证，包括数据库的整理、流程的开发等。WTS在临床实践中也切实展现了显著优于传统检测手段的优势，能够检出复杂、隐匿或少见的分子异常、找到致病机制、聚类于相应的分子亚型、进而提供特异性的靶向治疗方案。

此外，对于淋巴细胞白血病，郑勤龙主任团队根据实际需要灵活整合了RNA-Seq和WGS（低深度）等多组学技术进行综合检测，必要时再采用靶向基因测序加以确认，从而全面捕捉到基因变异、形成高质量的整合诊断报告，为临床治疗提供指导。

总而言之，肿瘤组学极大促进了对疾病发生、发展、预后和个性化治疗的研究。利用多维组学数据，在兼容算法的支持下，通过整合多组学分析数据，我们能够发现和建立新的生物标志物，为肿瘤诊断、分型、预后评估、疗效预测和个性化治疗提供有用的信息。而多组学生物标志物的临床应用也将进一步提高我们对肿瘤生物学的理解，促进精准治疗。

参考文献

[1]Halldorsson, BV, et al. Nature，2022，607（7920）：732–740.

[2]Shen S. Front Genet，2022，13:1057408.

[3]Rosenwald A, et al. N Engl J Med，2002，346(25):1937-1947.

[4]Iacobucci I, et al. J Clin Med，2021，10(17):3792.

[5]Brady SW, et al. Nat Genet，2022，54(9):1376-1389.

[6]Xiong J, et al. Cancer Cell，2020，37(3):403-419.e6.

[7]Kotlov N, et al. Cancer Discov，2021，11(6):1468-1489.

[8]Steen CB,et al. Cancer Cell，2021，39(10):1422-1437.e10.

[9]Staiger AM, et al. Leukemia，2020，34(2):543-552.

[10]Duncavage EJ, et al. N Engl J Med，2021，384(10):924-935.

专家介绍

郑勤龙

高博诊断中心

高博诊断中心分子诊断实验室主任、整合诊断专家组专家。

北京医学会临床检验医学分会，第十三届委员。

研究员，上海医科大学医学学士，美国俄克拉荷马大学（The University of Oklaho-ma）健康医学中心博士后。

现任具有30多年癌症等疾病的实验室检测与研究经验，包括风险评估、早期诊断、预后、药物筛选、药效监测等。先后在美国俄克拉荷马大学健康医学中心、美国洛杉矶加州大学临床病理和检验医学系、美国国立癌症研究所(NCI)、北欧生物科技(北京)有限公司、北欧国际生化病理研究中心(北京)公司工作。美国癌症研究学会会员。返回搜狐，查看更多