·综 述·

牛卓娅1，张亚玲1(综述)，姚智燕2，刘 伟2(审校)

(1.河北医科大学公共卫生学院2014级，河北 石家庄 050017；2.河北医科大学基础医学院免疫学教研室，河北省重大疾病的免疫机制及干预重点实验室，河北 石家庄 050017)

[关键词] 炎性疾病;巨噬细胞；极化

巨噬细胞是先天免疫的重要组成部分，在炎症和宿主防御中发挥重要作用。巨噬细胞的功能是吞噬和杀伤侵入体内的细菌、胞内寄生虫、肿瘤细胞以及自身衰老和异常的细胞，在机体的正常发育、组织修复及免疫系统中都具有重要作用[1]。巨噬细胞具有异质性和多样性，不同微环境中的成分可致其分化为具有多种表型的巨噬细胞，其中经典活化的M1型和选择性活化的M2型巨噬细胞最为主要。M1型巨噬细胞可以促进Thl型免疫应答，在炎症初期促进炎症反应的发生，对侵入细胞的病原体有杀伤作用[2]。而M2型巨噬细胞的功能主要是促进Th2型免疫应答，参与组织重构、促进机体的抗炎反应、纤维化及肿瘤发生发展等病理过程[3]。由此可见探究巨噬细胞极化状态已经成为炎性疾病治疗的重要方向。本文就近年来关于巨噬细胞极化与各炎性疾病发生发展的关系进行简要概述,为深入了解巨噬细胞的极化状态和炎性疾病的发病机制提供新的视角。

巨噬细胞来源于单核细胞，单核细胞由骨髓中造血干细胞发育而来，释放到血液循环，在外周血中分化为成熟的单核细胞，短暂停留1～3 d在炎症及相关信号作用下穿过毛细血管内皮细胞壁，进入不同的局部组织，分化为长寿命的组织定居巨噬细胞[1，4]，血液中的单核细胞进入肝脏后分化为库普弗细胞，进入中枢神经系统分化为小神经胶质细胞[5]。

研究表明，C反应蛋白、干扰素γ、脂多糖和肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)等的诱导，可使巨噬细胞向M1型极化[6]。M1型巨噬细胞可分泌大量促炎细胞因子如白细胞介素(interleukin，IL)-12、IL-6、IL-1、IL-23、干扰素γ和趋化因子，高表达诱导性一氧化氮合酶及活性氧中间产物，参与急性炎性反应，清除入侵的病原微生物和肿瘤细胞，诱发Th1型免疫应答，同时过强的促炎反应也会导致机体正常组织的炎症损伤。巨噬细胞集落刺激因子、前列腺素E2、IL-13、他汀类药物及过氧化物酶体增殖物激活受体等因素诱导下可致巨噬细胞向M2型极化。M2型巨噬细胞主要分泌抗炎因子如IL-10、转化生长因子β和精氨酸酶1等，诱发Th2型免疫应答、抑制炎性反应、促进组织修复及肿瘤进展[7]。

近年来，从转录组学、转基因学和表观遗传学三个方面对巨噬细胞极化的机制进行研究，并取得了重大进展。研究表明，胞内多种转录因子，微RNA(MicroRNA，miRNAs)及组蛋白修饰等均对巨噬细胞的极化有重要的调控作用[8-9]。

2.1 STAT通路的激活 不同信号通路会激活特定的转录因子，并进一步诱导巨噬细胞特异性的基因表达，促使巨噬细胞向不同的亚型极化。目前已有研究证实信号转导及转录激活蛋白(signal transclucers and activators of transcription,STAT)、核因子κB(NF-κB)、干扰素调节因子(interferon regulatory factors，IRF)等多种转录因子与巨噬细胞亚型极化密切相关。

其中STAT信号通路激活在巨噬细胞极化中发挥重要作用，STAT家族通过介导广谱炎性介质的释放，调控巨噬细胞的极化过程。当细胞受到刺激，使被激活的受体与胞浆中的酪氨酸激酶(janus kinase，JAK)结合，再使胞浆中游离的STAT分子磷酸化，磷酸化的STAT分子进入细胞核促进靶蛋白基因的转录过程，从而调控巨噬细胞向不同的亚型极化。如STAT1参与介导目的蛋白IL-12、诱导性一氧化氮合酶等基因的转录，促使巨噬细胞向M1亚型极化。Liang等[10]通过将SOCS1 RNA转染到小鼠巨噬细胞内进行反转录小鼠巨噬细胞实验，证实SOCS1的表达下调可激活JAK1/STAT1途径，促进巨噬细胞向M1型极化。而Lee等[11]利用钠—葡萄糖协同转运蛋白2(sodium-dependent glucose transporters2，SGLT2)的抑制剂达格列嗪抑制大鼠心脏纤维化的研究中发现，SGLT2可通过活性氧和氮族/STAT3信号转导通路调节巨噬细胞表型，促进巨噬细胞向M2表型的极化，所以STAT3在对巨噬细胞向M2型分化过程中起到了重要的调控作用。

2.2 miRNAs的调节 miRNAs作为一种非编码的小分子RNA，在蛋白基因翻译过程中起到了调节作用。Ma等[12]在小鼠异种移植肿瘤腹膜巨噬细胞的研究中发现，用脂多糖(100 μg/L)和干扰素γ(20 μg/L)刺激骨髓衍生巨噬细胞(bone marrow derived macrophage，BMDM)可使其向M1分化，同时miR-146a、miR-21和miR-155表达增加，而用IL-4(100 μg/L)刺激骨髓衍生巨噬细胞可使其向M2分化，同时miR-124表达增加，表明miRNAs在巨噬细胞的极化过程中有着重要的调节作用。

2.3 G蛋白的调节 G蛋白是一种广泛存在的信号转导蛋白，在分子水平参与调节巨噬细胞的极化及免疫应答的过程，Li等[13]研究证实，G蛋白可与CD14、Gab1结合激活NF-κB通路，产生大量炎症因子，调节巨噬细胞的活化。此外，Srivastava等[14]通过对神经元型一氧化氮合酶(neuronal nitric oxide synthase，NOS1)研究中发现，NOS1通过对Toll样受体4(Toll-like receptor 4，TLR4)信号转导通路的调节，影响巨噬细胞的极化过程，G蛋白是参与调控TLR4下游信号通路的重要分子，因此对巨噬细胞的极化有重要作用。

巨噬细胞作为人类免疫系统重要组成部分，参与机体内许多正常生理过程和病理过程，与感染、动脉粥样硬化、肥胖、肿瘤、哮喘等众多疾病密切相关。

3.1 感染

3.1.1 微生物感染 在细菌侵入机体的初期阶段，巨噬细胞向M1型极化，此时巨噬细胞表面的模式识别受体(pattern recognition receptor，PRR)通过识别病原微生物表面的相关分子模式而释放大量的促炎介质，主要包括TNF-α，IL-1和一氧化氮(nitric oxide，NO)，继而杀死入侵的细菌，并启动适应性免疫[15]。如果巨噬细胞介导的炎症反应不能迅速控制，会触发“细胞因子风暴”，导致严重的败血症。因此，当感染结束后，巨噬细胞可发生凋亡或极化为M2表型，以保护宿主免受过度伤害，并促进切口愈合[16]。

此外，研究表明，在结核分枝杆菌感染过程中，不同极化状态的巨噬细胞与疾病进程密切相关，在结核肉芽肿的体外模型上发现M1型巨噬细胞逐渐向M2型巨噬细胞转化；而在肉芽肿形成的过程中，M1型起促进作用，使病灶局限化，同时吞噬分枝杆菌，而M2型的功能则相反[17]。这可为抗结核治疗提供新的思路，通过促进肉芽肿中的M2向M1分化，使病灶局限化，发挥抗结核的作用。

3.1.2 寄生虫感染 由于感染时间和寄生虫的类型不同，寄生虫侵入机体后会有不同表型巨噬细胞的参与。已知巨噬细胞的亚型极化是一个动态变化[18]。在肥头绦虫感染过程中发现，在浸染的早期阶段，Th1细胞因子可促进M1表型巨噬细胞的应答，M1型巨噬细胞发挥促炎抗感染作用。在感染的晚期，Th2细胞因子IL-4介导的M2型巨噬细胞可通过Argl信号通路杀伤入侵体内的寄生虫，破坏其结构和功能并将成虫逐出体外。M2巨噬细胞常与中性粒细胞、补体系统协同杀死寄生虫。

另外，寄生虫的不同亚型在不同感染阶段诱导不同的巨噬细胞表型。对弓形虫的研究发现，不同亚型的弓形虫可促使巨噬细胞向不同亚型极化[19]。Ⅰ型和Ⅲ型弓形虫感染时主要通过弓形虫棒状体蛋白激酶16激活STAT6通路引起巨噬细胞的M2型极化，而Ⅱ型弓形虫则通过弓形虫致密颗粒蛋白15激活NF-κB通路引起巨噬细胞向M1型极化。调控巨噬细胞的活化可影响弓形虫建立慢性感染的能力。活化的M2型巨噬细胞在Th2细胞因子环境(IL-4、IL-13)中发展并被Th1型细胞因子抑制。M2巨噬细胞分泌可以下调Th1免疫过程的抗炎分子，并且在针对蠕虫感染的免疫应答中是重要的。

3.2 动脉粥样硬化 动脉粥样硬化是一种大中动脉壁的慢性炎症疾病，巨噬细胞在动脉粥样硬化的形成过程中起到重要作用。人及小鼠动脉粥样硬化斑块中含有M1型及M2型巨噬细胞，斑块微环境导致巨噬细胞极化状态。有研究表明，M1/M2型巨噬细胞对炎症疾病的发展方向、斑块内脂质成分的含量以及斑块的稳定性起决定作用[20]。M1 型巨噬细胞释放的炎症因子，影响斑块的发生进展及稳定性。M2型巨噬细胞在炎性疾病中有抗炎及促炎的双重作用，既发挥固有的抗炎症、促进炎症消解作用，又能进一步促进动脉粥样硬化发展。在动脉粥样硬化斑块损伤的初期阶段，由于M2型巨噬细胞大量浸润，斑块趋于稳定。然而，在斑块破裂时期，M1型巨噬细胞大量浸润，促使炎症因子分泌增加，使斑块稳定性降低[21]。M1/M2型巨噬细胞通过炎症调控对动脉粥样硬化防治受到了广泛的重视。

3.3 肿瘤 肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associated macrophage，TAM)是癌症中浸润炎症细胞的主要成分，对癌症的形成和发展有重要影响。在肿瘤发生阶段，TAM产生大量炎症介质，形成炎症环境并促进肿瘤生长。当其发展为恶性肿瘤时，TAM还具有促进肿瘤血管生成、侵袭和转移及免疫抑制的功能。随着肿瘤转移，TAM浸润靶组织并为肿瘤细胞的侵入奠定基础[18]。TAM通过很多途径协助肿瘤细胞，如释放细胞因子、生长因子、内皮生长因子等。在肿瘤局部低氧环境中，TAM的数量也呈增加趋势，形成恶性循环。

越来越多的证据表明，TAM的密度与癌症进展和不良预后相关[22-23]。有研究表明，胃癌的病理分期、淋巴结转移率和淋巴结转移灶大小与胃癌组织中TAM的密度有关[24]。卵巢癌组织中TAMs的特异性标记物的表达水平升高可使卵巢肿瘤的恶性率升高，并使卵巢癌的5 年生存率降低[25]。

癌细胞从原发性肿瘤迁移到远处器官或组织的转移是癌症患者预后和死亡的最常见原因。有文献报道，来源于M2巨噬细胞的壳多糖酶3样蛋白1可与胃癌或乳腺癌细胞表面的IL-13受体α2链特异性结合，从而促进癌细胞的转移[26]。另外，前列腺癌病情恶化与M2/M1的比例呈正相关，M2会促进癌相关成纤维细胞的再活化，而前列腺癌细胞能够分泌单核细胞趋化蛋白1促进M2极化，因此M2与前列腺癌细胞相互促进，使病情不断恶化[27]。因此，可以以此为靶点研制抗肿瘤药，通过抑制M2型巨噬细胞渗入肿瘤细胞，发挥抗肿瘤作用。

3.4 肥胖 在肥胖患者和肥胖小鼠模型中，巨噬细胞的数量增加，提示巨噬细胞和脂肪组织的稳态相关[28]。在正常的脂肪组织中，脂肪巨噬细胞(adipose tissuemacrophage，ATM)主要表现为M2型，这是因为嗜酸粒细胞分泌大量IL-4，维持着M2型ATM的极化。随着肥胖的发生，M1型巨噬细胞逐渐占据主导地位，引发慢性炎症和胰岛素耐受。在肥胖的脂肪组织中，巨噬细胞M1/M2的比例失衡，即M1促炎巨噬细胞比例上调，M2抑炎巨噬细胞比例下调，导致脂肪组织慢性炎症。脂肪细胞还可以释放促炎介质，后者可诱导脂肪组织巨噬细胞的募集和活化[18]。研究发现，高脂饮食等其他因素会引起脂肪组织中的巨噬细胞向M1表型的极化及招募，这种极化和招募作用是由TLR4、NF-κB等炎症通路介导的，其可能会加重患者的肥胖[29]。此外，运动训练能够抑制M1型巨噬细胞的浸润以及促进M2型巨噬细胞的极化和招募，从而使肥胖引起的胰岛素抵抗得到改善[30]。因此，可以通过减少高脂饮食，加强运动训练，并采取相应措施抑制脂肪组织巨噬细胞向M1的极化和招募，促进其向M2的极化和招募，从而减少肥胖的发生。

3.5 哮喘 哮喘是一种在发展中国家和发达国家广泛传播的慢性炎症性疾病。肺巨噬细胞表型调节紊乱有助于哮喘的发病[31]。M2表型巨噬细胞在哮喘中起到了修复组织和恢复肺组织微环境稳态的作用。但是，过量的M2巨噬细胞会促进细胞的募集和黏液的分泌，导致气道高反应性，使哮喘进一步恶化[32]。M1巨噬细胞也在哮喘的发展中发挥作用，严重哮喘患者，特别是在对糖皮质激素治疗有抵抗的患者体内，巨噬细胞表现为M1表型，产生大量TNF-α、IL-1β、NO，加剧肺损伤和加速气道重塑[33]。因此M1和M2巨噬细胞均参与哮喘的发生。

巨噬细胞作为机体免疫系统的重要组成成分，在不同疾病或同一疾病的不同状态发挥不同的作用。在不同疾病状态下，多种信号通路分子调控激活巨噬细胞极化为不同的表型，后者可分泌促炎抗炎介质，促进组织修复，调节许多炎症性疾病的发生、发展和停止过程中的免疫应答[34]。因此，通过靶向影响巨噬细胞极化的局部微环境及胞内极化相关的信号通路分子，调控巨噬细胞的极化状态，作为炎性疾病治疗的靶点，将为制定以巨噬细胞为中心的治疗策略提供新的思路。

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doi：10.3969/j.issn.1007-3205.2020.06.028

[中图分类号] R364.5

[文献标志码]A

[文章编号]1007-3205(2020)06-0742-04

[收稿日期]2018-04-20；[修回日期]2019-01-05

[基金项目]河北医科大学大学生创新性实验计划项目(USlP2017019)；河北省高等学校科学技术研究项目(QN2017105)

[作者简介]牛卓娅(1996-)，女，山东鄄城人，河北医科大学公共卫生学院学生，从事分子生物学学习。

(本文编辑：赵丽洁)