2　T淋巴细胞

除巨噬细胞外，T淋巴细胞也参与了脓毒症的炎症反应。原始T淋巴细胞依靠FAO和OXPHOS产生能量[15]。当遇到抗原呈递细胞时，原始T淋巴细胞被激活，随后克隆扩增和分化。记忆T淋巴细胞迅速激活产生免疫应答，主要依靠OXPHOS产生能量；而效应T淋巴细胞分泌淋巴因子、执行细胞免疫，主要依靠糖酵解产生能量。激活的T淋巴细胞上的有氧糖酵解和PPP是通过葡萄糖转运体（GLUT）转位到细胞外和糖酵解酶上调来实现的。T淋巴细胞的代谢调节包括糖酵解的增强、丙酮酸转化为乳酸，它们是由哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）和干扰素调节因子-4（IRF-4）介导的，mTOR使HIF-1α、MYC（一种癌基因）反过来促进糖酵解和乳酸脱氢酶的表达[16]。随着T淋巴细胞从营养丰富的次级淋巴组织迁移到炎症部位，细胞周围的微环境发生了巨大的变化，T淋巴细胞亚群在体内平衡失调时的增殖和分化伴随着一系列代谢适应。T淋巴细胞如何整合所处环境的信息，如营养或氧气水平，并将这些信号传递到功能通路，仍有待全面了解。叉头翼状转录因子3（Foxp3）通过上调OXPHOS活性、阻断mTOR信号转导机制靶点及糖酵解等途径，在T淋巴细胞的代谢途径中发挥重要作用[17]。HIF-1α通过增加GLUT的表达促进厌氧代谢以及糖酵解酶的产生。但炎症组织葡萄糖供应有限，乳酸含量丰富，因此，T淋巴细胞更倾向于乳酸与丙酮酸的转换。在OXPHOS过程中，T淋巴细胞能够通过生成烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）来维持丙酮酸的含量，并以此作为能量来源[18]。在体实验显示，激活的T淋巴细胞中，氨基酸转运蛋白LAT1和GLUT1的表达增强需要受到CD46的刺激[19]。此外，CD46的激活同时驱动了LAMTOR5（一种抗体）的表达，LAMTOR5促进氨基酸敏感的mTOR敏感型复合体的组装，增加了糖酵解和OXPHOS[20]。除CD46外，抗氧化谷胱甘肽（GSH）通路在炎症T淋巴细胞反应的代谢重编程中也发挥了很大的作用。激活的T淋巴细胞产生ROS，从而触发抗氧化GSH的反应，以缓冲上升的ROS，防止细胞损伤。缺乏GSH的T淋巴细胞最初处于正常激活状态，但不能满足其增加的能量和生物合成需求。GSH的缺乏抑制了mTOR的激活以及活化T淋巴细胞核因子（NFAT）和MYC转录因子的表达，使能量利用和MYC依赖的代谢重编程失效，从而使激活T淋巴细胞的代谢方式转变为糖酵解[21]。

3　树突细胞

作为免疫系统的启动者，树突细胞在脓毒症炎症反应中参与了抗原呈递与激活T淋巴细胞免疫应答的过程[22]。HIF-1α对于成熟树突细胞的激活至关重要，它参与了糖酵解和促炎基因的诱导。HIF-1α诱导丙酮酸激酶M2并且与其相互促进。因此，在免疫细胞中，HIF-1α是代谢重编程的关键因子，可促进炎症基因的表达[23]。研究显示，树突细胞被Toll样受体（TLR）激动剂激活，导致糖酵解重编程，以满足其免疫激活的代谢需求[24]。脂多糖（LPS）抑制树突细胞的TLR而增加己糖激酶活性，从而干扰TCA循环的代谢过程。此外，LPS激活的树突细胞代谢过程依赖于iNOS和NO介导的抑制线粒体代谢过程，LPS促进了iNOS的表达，增加了NO的产生，NO通过亚硝基化而抑制线粒体电子传递链中的靶蛋白，从而抑制了OXPHOS[25]。研究显示，激活后的树突细胞有一个改变的TCA循环，其结果是柠檬酸和琥珀酸的积累，柠檬酸在组蛋白乙酰化过程中产生乙酰辅酶A，在免疫细胞代谢重编程中发挥着重要作用，并且可能用于靶向治疗[26]。

4　中性粒细胞

中性粒细胞是宿主对脓毒症炎症反应的关键细胞，过度刺激或中性粒细胞功能失调被认为是脓毒症发病的原因[27]。作为天然免疫反应的第一个应答细胞，中性粒细胞通过吞噬、产生ROS和释放网状染色质结构来破坏入侵的病原体。它们的寿命相对较短，在细菌通过产生次氯酸和释放到细胞外杀死细菌的过程中凋亡。严重的脓毒症状态下，中性粒细胞的迁移能力减弱，凋亡延迟，导致细菌清除率下降，病情加重[28]。中性粒细胞的能量来源很大程度上依赖于糖酵解。研究显示，人体内中性粒细胞线粒体含量较低，耗氧量很少或没有耗氧量，而且在线粒体呼吸抑制剂的反应中，耗氧量和ROS分泌基本保持不变，表明中性粒细胞OXPHOS的作用很小[29]。尽管中性粒细胞的线粒体在能量代谢中作用较少，但它们仍能通过甘油-3-磷酸穿梭维持其膜电位，从而在细胞氧化还原状态中起到重要作用。线粒体是整合新陈代谢和炎症反应的中心细胞器，所以线粒体的健康是保持呼吸能力的关键。线粒体在氧化后失去其潜能，导致细胞色素C的释放并引发细胞凋亡[30]。转录因子HIF-1α可以在缺氧或微生物感染的条件下激活，是中性粒细胞摄取葡萄糖和分解代谢的主要调控因子。因此，中性粒细胞缺乏HIF-1α不仅会影响糖酵解和ATP的产生，还会降低细胞存活率，减少颗粒蛋白酶和抗菌肽的产生，从而使人体更容易受到细菌感染。

5　总　结

在脓毒症的炎症反应中，人们普遍认为糖酵解有利于炎症反应，而OXPHOS则有利于抗炎过程。脓毒症相关的免疫细胞被激活后，表现出从OXPHOS向有氧糖酵解的转变[31]。在疾病状态下，代谢中间体的含量往往存在异常，因此代谢物筛选可能成为疾病的重要诊断方法。代谢组学和其他关于代谢技术的改进将有助于提高目前的代谢知识，但是这一领域仍有待探索，包括免疫细胞的代谢和炎症的表观遗传学调控、代谢物的翻译后修饰以及代谢信号通路的发现等。有些信号通路的调控可以改变免疫细胞的功能，因此可以为炎症疾病提供新的治疗方法[32]。针对脓毒症相关免疫细胞的代谢疗法，未来需要确定更加具体的免疫细胞代谢重编程的靶点，同时又不会导致机体全身炎症变化或自身免疫。免疫细胞代谢重编程的调节在免疫介导的疾病中具有巨大的治疗潜力[33]。阐明免疫细胞糖代谢重编程在脓毒症中的潜在作用，可以更好地了解脓毒症的病理生理学，并可能产生新的脓毒症治疗方法。

文章来源于：ICU空间

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