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编译：微科盟大头虾，编辑：微科盟木木夕、江舜尧。 导读普雷沃菌属Prevotella出现在不同的自然栖息地，包括超过50种特征物种，其中大多数Prevotella spp.与人类有关。在人类的微生物群中，Prevotella spp.是平衡健康和疾病的关键角色，在身体的各个部位都非常丰富。而与饮食、生活方式和地理位置有关的宿主因素是影响人类微生物群中Prevotella和菌株多样性及流行的根本因素。这些因素，连同Prevotella与其他微生物组的生态关系，可能决定了Prevotella对人类新陈代谢和健康的贡献程度。在此，我们综述了Prevotella spp.在人类宿主中的多样性、流行率和潜在联系，强调了基因组方法和分析是如何改进的，并将进一步有助于构建其生态作用，为更深入了解Prevotella spp.潜在的功能以及西方生活方式和饮食对宿主-Prevotella共生关系的影响提供了研究建议。 论文ID 原名：Prevotella diversity，niches and interactions with the human host 译名：普氏菌Prevotella的多样性，生态位和与人类宿主的相互作用 期刊：Nature Reviews Microbiology IF：60.633发表时间：2021.05.28 通讯作者：Danilo Ercolini1，Nicola Segata2 通讯作者单位：意大利那不勒斯费德里科二世大学农业科学系、微生物组研究特别小组1；意大利欧洲肿瘤研究所IRCCS2 综述目录 1 背景知识 2 系统发育和生态多样性 3 普氏菌Prevotella在人体各处的分布 3.1 口腔中的Prevotella 3.2 阴道中的Prevotella spp. 3.3 肠道中的Prevotella spp.和 P. copri 3.4 肠道Prevotella、饮食与健康 4 Prevotella spp. 作为潜在的病原体 5 结论与展望 主要内容 3.3 肠道中的Prevotella spp.和 P. copri人类肠道是许多微生物物种的栖息地，主要属于厚壁菌门Firmicutes或拟杆菌门Bacteroidetes。在Bacteroidetes中，有2个优势属，为Bacteroides和Prevotella；而Firmicutes的优势属为Ruminococcu，Blautia，Eubacterium和Faecalibacterium。因为有学者观察到这些类群驱动一种特定对象的微生物群类型，从而产生了人类肠道肠道类型的概念。自从近10年前提出以来，这一概念已经在领域内进行了进一步的研究，并且引发了争议，从而导致将肠型“enterotypes”重新定义为非离散的微生物组（non-discrete microbiome types）。显而易见，Prevotella spp.（特别是P. copri复合体的成员）似乎是一个独立的、清晰的肠道微生物群特征，它们的相对丰度与Bacteroides呈负相关，也就是说，一种的存在似乎会导致另一种的排斥。然而，基于绝对丰度的定量分析表明，这种负相关可能只是基于相对丰度的微生物组分析方法的假象。在人的肠道中，Prevotella spp.的平均流行率从20%到100%不等，这取决于所调查的人群。在已表征的 Prevotella spp.中，P. stercorea和P. copri复合体是最常见的2种。值得注意的是，尽管这2个物种都存在于肠道中，但与其他占据其他身体部位的Prevotella spp.相比，它们之间的系统发育距离更远（图1，2）。然而，对MAGs的分析表明，肠道中Prevotella spp.的数量被低估了，还有22种额外的SGBs（至少包含20种MAGs）被鉴定出来，它们不能和任何一个分离物的基因组所匹配（图3）。在人类肠道Prevotella spp.中，最广为人知的是P. copri。虽然P. copri不是普遍存在的，但当它被鉴定出来时往往是丰度较高的。由于探索“其对人类健康的影响是积极的还是有害的”的众多报道相互矛盾，P. copri越来越受到人们的关注。有害影响包括炎症条件，如类风湿关节炎，HIV感染或强直性脊柱炎患者黏膜和全身免疫激活增加，以及单核李斯特菌Listeria monocytogenes肠道感染的加剧。Prevotella和P. copri与类风湿关节炎的关联是基于它们在粪便微生物中的丰度和滑膜液中的存在程度（synovial fluid）。Prevotella丰度的增加不仅与有症状的类风湿关节炎患者有关，而且与患此病的高风险个体有关，包括类风湿关节炎易感基因型。在临床前模型中，早期类风湿性关节炎患者（增加了P. copri丰度的人）的粪便移植（faecal transplantation）可诱导TH17细胞的促炎反应和小鼠易感类风湿性关节炎表型的易发类风湿性关节炎。已有研究报道了类风湿关节炎患者的促炎TH17和TH1细胞免疫反应是由P. copri-特异性抗体介导的。除了与疾病相关外，研究还表明，P. copri的饮食依赖效应在胰岛素耐受方面形成鲜明对比。值得注意的是，关于Prevotella，特别是P. copri与饮食或疾病相关的研究， 尽管 P. copri 已显示出相当大的亚种菌株水平变异，但其 主要依赖于模式菌株DSM18205。由于 一些观察到的宿主表型可能是亚种依赖的， 因此， 未来的机制和干预研究应该更多地考虑这种菌株水平的多样性 。2019年的2项研究扩展了P. copri遗传和功能多样性的概念，结合了对公开获得的宏基因组（超过6800个）的大规模荟萃分析和对人类P. copri分离物的目标分离和测序。这些研究表明，与之前的假设相反，P. copri不是单型的（即它不是一个单一的物种水平谱系），而是一个由4个基因（A-D）上不同的分支组成的复杂谱系（图1）。各分支之间共享的平均核苷酸同源性（13-21.4%）高于一个单一物种谱系（小于5-6%）的预期值。Prevotella spp.一直与非西方化人群有关，在非西方化人群中，Prevotella spp.往往是肠道中的优势细菌。通过分析P. copri复合体在这些人群的患病率证实，这是非常常见的（非西方化人群non-Westernized：95.4%；西方化Westernized人群：29.6%）。P. copri复合体是一个长期存在的人类微生物组的组成成分，已在古代粪便和肠道内容物中被鉴定，但正在迅速流失，很可能是由于西方化的进程。另一个发现是在一个个体内存在多个共栖的P. copri支系。在非西方化个体中，P. copri多支比单一进化支更有可能出现（93.5%的非西方化个体中有超过2个分支，而西方化个体中只有32.1%）。这一结果表明，P. copri复合体的生态位是分离的，并具有潜在的互补性，因为小鼠研究中也获得了同样的结果。 3.4 肠道Prevotella、饮食与健康肠道 Prevotella spp.和P. copri复合体通常与富含碳水化合物、抗性淀粉和纤维的非西方饮食和营养模式有关。在西式饮食中，梭菌纲Clostridia的成员（瘤胃菌科Ruminococcaceae和毛螺菌科Lachnospiraceae）通常作为膳食纤维的降解者，尽管富含纤维的食物的营养干预通常会导致Prevotella丰度的增加。此外，在人源化小鼠饮食（膳食纤维中微生物可获得的碳水化合物含量低）中，观察到Bacteroidales（包括Prevotella）的消耗。首次尝试开发以微生物组为导向的个性化营养的研究表明，基于微生物组组成对个体进行分层可能是一种最大限度地提高临床对饮食治疗反应的方法。事实上，对于那些食用富含纤维的饮食的人来说，拥有富含Prevotella的肠道微生物群有助于减轻体重，降低胆固醇水平，并抑制双歧杆菌的作用（bifidogenic effect）。纤维消耗改善的葡萄糖代谢也被归因于更高的Prevotella-Bacteroides的比率和琥珀酸代谢（succinate metabolism）。一项研究调查了1000多个个体的肠道细菌和餐后反应之间的关系，发现P. copri在葡萄糖稳态和宿主代谢方面有潜在的益处。相比之下，另一项研究发现，P. copri与胰岛素抵抗有关，在地中海饮食干预后，较低的P. copri基线水平与超重个体胰岛素抵抗的减少有关。这些效应可能可以通过Prevotella spp.降解混合高纤维饮食个体的复杂多糖的潜力来解释。这与人类代谢有关，因为人类基因组编码的酶只能降解有限数量的碳水化合物，包括蔗糖、乳糖和淀粉。因此，肠道微生物发酵多糖的能力在人体营养中至关重要。Prevotella spp.擅长从阿拉伯木聚糖和低聚果糖中提取短链脂肪酸丙酸（short-chain fatty acid propionate），而特定菌株降解这些多糖的效率与Prevotella在小鼠中的显性模式有关。此外，P. copri 复合体能够分解植物多糖和宿主来源的粘蛋白，但不能分解膳食来源的动物多糖。这一事实可能解释了工业化的西方化人口中肠道Prevotella多样性下降的原因，在这些人口中，很少保持对多种植物性食物的高摄入量。一种高度专化的酶潜力已在体外被证明负责复合多糖降解的不同菌株的P. copri复合体，其具有显著的菌株水平变化。复杂多糖消化的多样性和机制是由淀粉利用系统（starch utilization system，Sus）驱动的，该系统包括不同的跨膜蛋白（如SusC），将多糖运输到周质。编码这些转运蛋白的基因通常位于多糖利用位点（与降解酶基因一起），并在P. copri暴露于不同植物多糖时选择性过表达，而这种暴露影响了其生长能力。因此，肠道中P. copri的多样性越高，可被潜在利用的复杂多糖类型的数量可能就越多。实际上，P. copri基因组的菌株水平变化似乎依赖于不同的饮食习惯，而这种多样性可能仅仅是由个体选择性接触不同类型和数量的植物多糖所驱动的。值得注意的是，饮食驱动的选择可能会产生意想不到的健康影响，因为与杂食性饮食相关的P. copri菌株具有更高的leuB基因流行率，该基因参与支链氨基酸的生物合成，是葡萄糖耐受不良和2型糖尿病的风险因素。总的来说，有大量的文献支持Prevotella，特别是P. copri复合体在驱动个体对饮食变化和健康状态的临床和代谢反应方面的关键作用这一观点。然而，微生物对这些反应的作用机制还尚未明确，而这种不确定性很可能导致关于Prevotella和P. copri对人类健康是有益还是有害的争论。阻碍Prevotella在肠道健康中作用的因素包括肠道 Prevotella spp.的种水平和菌株水平的变异性，特别是P. copri复合体中存在的分支的数量，这可以极大地影响肠道对不同饮食的反应，以及所研究的饮食模式的多样性，它们都有不同的纤维和纤维丰富的食物供应。Prevotella库的酶消化多糖代表了最优消化动力学和肠道稳态的宝贵资源。因此，目前最可能的解释是，Prevotella spp.（以及其他纤维降解fibre degraders）的多样性越高，其微生物群的发酵能力就越有利于人类肠道的健康。4 Prevotella spp. 作为潜在的病原体Prevotella spp.涉及局部和全身感染，因此为了确定它们的参与程度，我们使用系统的方法分析了现有文献。将Prevotella spp.与人类感染联系起来的研究大多是观察性的（43%）。但也有病例报告和回顾性和前瞻性研究。Prevotella spp.最常与口腔感染相关，其中以牙周感染（n = 31）和牙根感染（n = 35）最为常见。在非口腔感染中，已有研究报道了肌肉骨骼、头颈部、下呼吸道和皮肤感染。有趣的是，口腔感染可能导致继发系统性或器官相关感染。例如，已经有文献记载拔牙或牙周探查后Prevotella相关菌血症的病例，以及1例与牙科疾病相关的肝化脓性脓肿病例。此外，还提出了口腔感染和心脏病之间的关系。在其他病例中，Prevotella相关感染是由重大疾病引起的，如发生在免疫系统受损的患者或作为手术并发症的的心脏衰竭。 P. intermedia，P. bivia，P. nigrescens和P. melaninogenica是最常与人类感染相关的物种（图4a）。然而，Prevotella类群的常规鉴定方法从标准的临床微生物学方法到低通量或高通量分子方法都有，而且仅在这些临床病例中的一小部分获得了可靠的种水平鉴定。细菌的分离和培养是最常用的方法（图4b），特别是在临床病例报告中。在临床情况下，必须特别注意“因果关系”联系，如仅存在Prevotella spp.并不表示因果关系，除非，从血液或感染液中分离出Prevotella spp.，能提供一些证据证明它们导致了感染，特别是在感染仅涉及单个细菌物种的情况下。然而，对于口腔感染，Prevotella可以存在于感染部位，因为它存在于（健康的）口腔微生物组中。Prevotella spp.在感染中的致病作用很少通过在动物模型中复制人类疾病表型得到证实。在细菌性阴道病小鼠模型中，与P. bivia和Gardnerella vaginalis的混合接种复制了一些人类细菌性阴道病的特征，包括子宫上升、上皮脱落（epithelial exfoliation）和唾液酸酯酶活性（sialidase activity）。总而言之，只有一小部分研究探讨了Prevotella spp.的致病作用（图4b），而且只有少数感染（如泌尿生殖系统感染）或自身免疫（如多发性硬化症和类风湿关节炎）中Prevotella菌株的致病潜力受到进一步的质疑。此外，在大多数情况下（60%）Prevotella spp.倾向于与其他微生物共同感染人类，这意味着当生态条件允许时，Prevotella spp.虽然不是特异病原体，但可能是条件致病菌，单独或与其他微生物协同作用。 |
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