本文内容基于Pedro Merino所著的《Chemical Biology of Neurodegeneration: A Molecular Approach》。由于学习侧重点不在结构生物学上，本文对于涉及蛋白结构方面的内容予以略过。

一、介绍

多巴胺能系统主要包括从中脑（midbrain）延伸到前脑（forebrain）的多巴胺能神经元。目前已经确认了五种多巴胺能系统：

（1）黑质纹状体系统（Nigrostriatal），从黑质（substantia nigra）到背侧纹状体（dorsal striatum），有关于运动行为的调节。

（2）中皮层系统（Mesocortical），投射到额叶（frontal lobes）特别是前额皮质（prefrontal cortex），参与调节认知功能。

（3）中脑缘系统（Mesolimbic），支配与情绪和奖励有关的腹侧纹状体（ventral striatum）或称伏隔核（nucleus accumbens）。

（4）结节漏斗状系统（Tuberoinfundibular），位于下丘脑（hypothalamus）弓状核（arcuate nucleus），控制垂体前叶（anterior pituitary gland）的催乳素（prolactin）分泌。

（5）丘脑系统（Thalamic），在灵长类动物（primates）中被描述。它支配着丘脑（thalamus），与睡眠和觉醒机制有关，但功能尚不清楚。

中枢多巴胺能神经元可分为上行、下行和局部神经元系统，其功能失调与帕金森病（Parkinson’s disease, PD）、抑郁症（depression）、精神分裂症（schizophrenia）和一些神经内分泌疾病密切相关，具体取决于受影响的神经通路（图1）。帕金森病是其中最著名的一种，影响大约2%的人口，它是由黑质（substantia nigra）或黑质纹状体通路（nigrostriatal pathway）的神经元死亡引起，可导致运动障碍，例如颤抖、僵硬、缓慢和行走困难。舞蹈症和成瘾也与黑质纹状体通路有关。

精神分裂症与中皮层和中脑缘投射有关；特别地，中皮层通路对应病理的阳性症状，中脑缘通路对应病理的阴性症状。中皮层和中脑缘通路也与成瘾和注意缺陷多动障碍（attention‐deficit hyperactivity disorder, ADHD）有关。

结节漏斗部（tuberoinfundibular）通路受到影响可引起低泌乳素血症。

多巴胺能系统的神经递质是多巴胺（4-(2-乙胺基)苯-1,2-二酚，DA）。酪氨酸经过酪氨酸羟化酶形成3,4-二羟基苯丙氨酸（3,4-DOPA），再由DOPA脱羧酶脱羧形成多巴胺（图2）。多巴胺受体DR是G蛋白偶联受体儿茶酚胺结合家族的一员。药物介导的刺激可以补偿多巴胺的不足，从而在帕金森病等疾病中发挥治疗作用。多巴胺一旦在多巴胺能神经元内合成，它就被囊泡单胺转运体（vesicular monoamine transporter, VMAT）包裹进突触囊泡中，然后在神经末梢释放，进入突触间隙。释放的多巴胺与多巴胺受体结合，在突触后神经元中产生信号（图2）。此外，多巴胺受体也在多巴胺突触之外广泛表达。目前多巴胺突触在多巴胺能传递中的角色并不清晰。最近的研究表明，多巴胺突触是多巴胺能突触前结构与γ-氨基丁酸能突触后结构之间形成的一种接触。在多巴胺信号传导后，多巴胺转运体（DAT）将突触间隙中的多巴胺重新包装成囊泡，吸收回突触前神经元。在细胞质中积累的DA在单胺氧化酶（monoamine oxidase, MAO）的作用下被回收形成3,4-二羟基苯乙酸（3,4-dihydroxyphenylacetic acid, DOPAC）（图2）。

二、多巴胺受体（Dopamine Receptors）

1. 分类

初步的药理和生化研究将多巴胺受体分为两类，分别是D1型和D2型多巴胺受体。D1受体激活腺苷环化酶（activating adenylyl cyclase, AC），将腺苷三磷酸转化为腺苷环磷酸，而D2受体则与之相反，抑制腺苷环化酶。进一步的分子克隆实验确定了D3、D4和D5类型。根据其根据其药理学和结构特征，D3、D4多巴胺受体被包括在最初分配的D2类型中，而D5与D1相似。因此，现在我们根据它们激活或抑制腺苷酸环化酶的能力，将多巴胺受体定义为两组：D1样受体（包括D1和D5，有时称为D1A和D1B）和D2样受体（包括D2、D3和D4）。D1样受体的基因不包括内含子而D2样受体基因拥有，因而D2样受体还存在剪切变体：D2受体就有D2L和D2S两种亚型。

2. 位置

不同的多巴胺受体定位于大脑的不同部位。D1受体是中枢神经系统中表达最广泛的，在尾状壳核（caudate putamen）、伏隔核（nucleus accumbens）、黑质网状部（zona reticulata of substantia nigra）和嗅结节（olfactory tubercle）均有高表达。背外侧前额叶皮层（dorsolateral prefrontal cortex）、扣带皮层（cingulate cortex）、松果体缰（habenula）和海马体（hippocampus）中也发现了较低表达的D1受体。D5受体在海马体、大脑皮层和下丘脑中表达，与疼痛刺激有关，主要存在于海马体和额叶皮层的锥体细胞和小脑中。D1和D5受体无法使用定位多巴胺受体的常用方法——受体的放射配体结合分析法来区分，而是通过受体选择性的抗体来确定的。

D2受体主要位于黑质致密带，其他部位包括嗅球小球层（glomerular layer of the olfactory bulb）、终纹床核（bed nucleus of the stria terminalis）、下丘脑、松果体缰、海马和垂体中间叶（intermediate lobe of pituitary）。D3受体主要表达于边缘系统的两个区域——卡耶哈氏岛（islands of Calleja）和伏隔核，在嗅结节中也有表达。D4受体主要位于海马和尾状壳核；在嗅结节和黑质中的表达略少，与边缘结构和运动区相关。

3. 结构特点

多巴胺受体属于G蛋白偶联受体，拥有7个跨膜结构域，3个胞内环和3个胞外环，氨基端位于胞外，羧基端位于细胞质中。相比D2样受体，D1样受体具有更长的C端尾部和更短的第三个胞内环（图3）。

多巴胺受体可以形成二聚体和低聚体，如D1、D3和D2多巴胺受体的同源寡聚化。D2、D1和D3 之间的异质低聚体也在体外被证实，异聚体D1-D3作为治疗精神分裂症和运动功能障碍的靶点已被详细研究。D2受体也与其他受体形成异源低聚体，如CB1大麻素受体、A2A腺苷受体和生长抑素受体亚型SSTR5 。D1受体也可与A1腺苷和谷氨酸N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate, NMDA）受体形成异源低聚物。

4. 作用机理

多巴胺受体通过选择性偶联不同的G蛋白偶联激活多种不同的信号通路。D1型受体与Gs（纹状体中为Golf）偶联，导致腺苷酸环化酶激活，增加cAMP生成，激活蛋白激酶A（protein kinase A, PKA）（图4）。

与之相反，D2型受体与Gi/o蛋白结合，可抑制cAMP的形成，分离的βγ亚基还可抑制电压依赖性钙通道（voltage‐dependent calcium channels, VDCCs）并激活电压敏感性的钾通道——G蛋白耦联内向整流钾通道（G‐protein‐coupled inwardly rectifying potassium, GIRKs），以及磷脂酶C同工酶，导致细胞内钙浓度增加，从而引发包括丝裂原活化蛋白激酶（mitogen‐activated protein kinase, MAPK），蛋白激酶C（protein kinase C, PKC）和钙调素依赖型蛋白激酶（如钙离子/钙调蛋白激酶，CaMK）、蛋白磷酸酶-2B（PP-2B）等激酶和磷酸酶的激活（图4）。关于G蛋白的基础知识可以参考笔者上一篇关于G蛋白偶联受体的专栏。

三、囊泡性单胺转运体（Vesicular Monoamine Transporter, VMAT）

囊泡性单胺转运体是一种将新合成的或从突触再摄取的单胺类神经递质引入存储囊泡并允许随后释放到突触的膜蛋白。它以两种不同的形式存在——VMAT1和VMAT2，两者具有不同的药理学性质和组织分布。这些转运体具有一定的非特异性，除了多巴胺外，它们还转运其他单胺类神经递质如血清素（serotonin）、麻黄碱（ephedrine）和去甲麻黄碱（norephedrine）。但这并不意味着表达VMAT的神经元同时利用多种单胺类神经递质，因为神经元对给定单胺的选择性是由相应神经元中表达的特定生物合成酶决定的；另一方面，其他质膜神经递质转运体则对单胺具有选择性，如对多巴胺的DAT，对血清素的SERT，对去甲肾上腺素的NET等。

VMAT1从前被称为嗜铬颗粒胺转运蛋白（chromaffin granule amine transporter），存在于神经外组织。一些证据表明它可能也可能存在于大脑中，可能集中在黑质。一些研究表明VMAT1基因与神经精神疾病如精神分裂症和双相情感障碍有关。

VMAT2从前被称为突触囊泡性单胺转运体，主要位于中枢、外周和肠神经系统的神经元细胞中。VMAT2可以识别和运输生物膜上的所有胺类神经递质，包括多巴胺、血清素、组胺、去甲肾上腺素和肾上腺素。通过正电子发射断层扫描（positron emission tomography, PET）定量评估其密度已在临床上用于帕金森病和阿尔茨海默病进展以及药物成瘾的早期诊断和监测。

VMAT2介导的单胺转运受两种钙依赖分泌激活蛋白（CAPS1和CAPS2）的调控，并与异三聚体鸟苷三磷酸酶Go相连。囊泡内质子诱导构象变化，增加对囊泡外胺的结合亲和力；第二个质子诱导第二个大的构象变化，将单胺引入囊泡中，并降低转运体对囊泡内胺的结合亲和力。最后，单胺在囊泡内被释放，而两个质子被释放到胞质中（图5）。

四、多巴胺转运体（The Dopamine Transporter, DAT）

多巴胺转运体是一个跨膜蛋白，属于Na+、CI-依赖性膜转运体基因家族。它通过由钠离子和氯离子沿其浓度梯度同向转移所驱动的过程再摄取多巴胺到多巴胺能神经元中，从而消除突触间多余的多巴胺。膜内的钠梯度由钠钾离子泵-ATP酶维持。在大脑中，DAT只在中枢神经系统内的多巴胺能神经元中表达，特别是黑质和腹侧被盖区的中脑神经元。DAT的功能障碍与一些神经疾病和精神疾病有关，包括注意缺陷多动障碍（ADHD）、双相情感障碍、临床抑郁症、药物成瘾和酒精中毒。此外，DAT密度异常也在帕金森病、图雷特综合征、路易体痴呆、抑郁和莱施尼汉综合征中被发现。正电子发射断层扫描、单光子发射计算机断层扫描可以用于DAT的定量评估，以进行帕金森病和其他神经疾病的诊断。细胞质中多巴胺浓度的增加可导致氧化应激和神经毒性，而另一方面，为了行使多巴胺突触的正常功能，在突触和突触前环境中必须存在足够但不是过量的多巴胺。因此，DAT与VMAT2的联合作用对于多巴胺能神经元的多巴胺平衡至关重要。

五、参考文献

Merino, P. (2019) The Cholinergic System, in Chemical biology of neurodegeneration: a molecular approach. Weinheim: Wiley-VCH, pp. 3–39.

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