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图1（来源：ACS Catalysis）

由于其广谱杀菌活性，磺胺类药物已广泛应用于制药领域（图1A）。此外，它们还被广泛用于染料、润滑剂、增塑剂和化妆品行业。传统的磺胺合成方法主要依赖于与容忍官能团较差及对水敏感的磺酰氯发生缩合。另外的方法包括：磺胺的氧化、磺酸盐和磺酰氟的氨基化、磺酰氯的官能化及硫醇和胺的氧化偶联，同时，近来也报道了许多其他创新策略。然而，这些方法存在一些缺点，如使用硫醇作为起始材料时的不愉快气味、亚硫酰胺和焦亚硫酸盐的稳定性差、硫酸衍生物的严格危险存储和处理协议及严酷的反应条件，这限制了它们在有机合成中的广泛应用（图1B，左）。涉及二氧化硫（SO2）的多组分反应（MCR）已成为合成磺酰化合物的一个值得注意的策略。这种方法在合成化学中展示了高效率，因为多个反应物可以同时参与反应，因此只需一个简单的操作步骤就可以获得结构多样化的化合物。最近，Willis、Waldvogel和四川大学练仲课题组分别利用涉及SO2的MCR策略成功地一步合成了芳香磺胺（图1B，右）。然而，据作者所知，关于使用这种策略直接组装烷基和烯烃磺胺的报告还非常少。在这项研究中，作者探索了原位生成磺酰胺自由基作为多功能合成构建块，参与MCRs以直接合成烷基和烯烃磺胺的可行性（图1C）。作者提出利用从胺碳酸盐通过N-O键均裂产生的胺自由基捕获SO2并形成磺酰胺自由基（图1D）。原位生成的磺酰胺自由基随后将参与Heck型反应和邻位羟基-磺酰胺化反应以接近目标产品。成功的关键在于形成罕有报道过的硫中心磺酰胺自由基。相关成果发表在ACS Catalysis（DOI: 10.1021/acscatal.4c01560）。

图2（来源：ACS Catalysis）

为了探索所需磺酰化反应的最佳条件，作者从以苯乙烯1a为模型底物、氨基碳酸酯2a为氨基自由基来源、SOgen为二氧化硫来源和CuI为催化剂开始作者的研究。最初，作者观察到在MeCN中，于60℃反应18小时后，目标产物3，其中含有磺胺酰基，可获得58%的产率（图2，实验1）。通过单晶X射线衍射分析进一步确定了3的晶体结构。接着，对一系列N-酰氧化脲衍生物作为氨基自由基前体进行了检验（图2，实验2），结果显示化合物2a是效果最好的。控制实验表明铜催化剂对这种Heck型磺酰化反应至关重要（图2，实验3）。对SO2来源的筛选显示SOgen是这种转化的最佳选择（图2，实验4-7）。值得注意的是，强碱（KOtBu和KOH）阻碍了转化，有机碱（DABCO）导致产率降低和立体选择性较差，而弱碱（NaOAc）提高了产率至82%，具有独特的立体选择性（图2，实验8-11）。最后发现添加N-配体会抑制反应（图2，实验12-13）。

图3（来源：ACS Catalysis）

拥有优化的反应条件后，作者开始检验涉及磺酰基构建块的转化底物范围。首先，在优化的实验条件下对各种苯乙烯衍生物进行了考察（图3）。具有邻-间-对位甲基等富电子取代基的苯乙烯（3-6）、叔丁基（7）和苯基（8）在良好产率下提供了相应产物，表明这种转化对苯乙烯上的立体位阻仅有适度的敏感性。发现了富电子中性取代基也能被很好容忍（9-11）。令人高兴的是，含卤素（F，Cl，Br，12-18）的苯乙烯也能顺利进行这种磺酰化反应。此外，带有吸电子基团的底物，如间甲氧基（19）、氰基（20）、三氟甲基（21）和酯基（22），也能以较好产率转化为所需的乙烯基磺酰胺。遗憾的是，α-、β-取代烯烃和含杂环取代烯烃表现出无反应性。

接下来，进行了多种胺的研究。二烷基胺以良好至优异的产率提供了相应产物（23-31），具有四、五、六、七元环的环烷胺表现出与反应相容性（34-37）。携带烷基、芳基、腈基、酯基和缩醛的吡啶衍生物成功地应用于该方案（38-43）。其他如哌嗪和二氮杂环也被很好容忍（44-46）。叔丁胺、苄胺、苯乙胺和金刚烷胺等伯胺在中等产率下提供了所需产物（47-50）。作者推测该现象是由于伯胺基自由基的稳定性低于仲胺基自由基。

图4（来源：ACS Catalysis）

为了进一步证实这种策略的应用潜力，作者将此方法应用于复杂天然产物和药用化合物的后期官能化（图4）。令人高兴的是，来自药用化合物如脱氢枞胺、Pro-OMe、多奈哌齐、氟西汀等氨基都能转化为所需的乙烯基磺酰胺（51-62），产率适中，为药物修饰和新药开发提供了可能的途径。

图5（来源：ACS Catalysis）

受上述工作的启发，作者随后致力于将这种策略应用于烯烃的水合磺酰化反应。与先前的研究类似，作者使用了苯乙烯、胺碳酸酯、供硫试剂和铜催化剂。此外，作者添加了硅烷作为氢源。令人高兴的是，作者成功地制备出了所需的烷基磺酰胺。同样，在优化的反应条件下，作者对一系列苯乙烯和胺碳酸酯进行了研究，如图5所示。苯乙烯在苯环上携带一系列取代基成功地进行了水合磺酰化反应，在良好至高产率下提供了所需产物（63-71）。另一方面，包括二烷基胺（72-82）、环烷胺（83-92）在内的胺碳酸酯也在反应中被容忍。一次胺在中等产率下也得到了产物（93-95）。有趣的是，许多含氨基的复杂天然产物和药物分子顺利进行了转化（96-106）。

图6（来源：ACS Catalysis）

为了展示这种方法的实用性，作者分别在1.0毫摩尔的规模上进行了烯烃的Heck型磺酰化和水合磺酰化反应，均成功地以优异产率得到了相应的磺酰胺（图6A）。此外，制备的烯基磺酰胺可以进一步转化并官能化为其他有用的分子，如图6B所示。例如，通过烯基磺酰胺与碘代三甲基亚砜环丙烷化得到磺酰胺107（图6B-1）。磺酰胺43在酸性条件下可以进行醚烷解保护（图6B-2）。通过对烯基磺酰胺3进行钯催化的加氢反应形成了烷基磺酰胺63（图6B-3）。值得注意的是，烯基磺酰胺3很容易转化为磺酰胺连接的吡咯109，这是一种治疗丝虫病感染的活性成分（图6B-4）。为展示烯烃水合磺酰化合成的实用性，作者决定合成一种三脱环酰胺类药物纳拉曲坦，用于治疗偏头痛（图6C）。纳拉曲坦的重要中间体111通过多步合成从简单的起始物中制得，经过传统方法总产率为6%，在Bernd Schmidt的工作中为41%。Wang团队开发了光还原催化方法，并实现了纳拉曲坦的有效合成。作为另一种选择，作者进行了底物110的水合磺酰化反应，仅用一步就以72%的产率得到了所需产物110。此外，作者通过使用15N-胺碳酸酯作为氨自由基前体，研究了15N同位素标记的可行性，提供了15N标记的烷基或烯基磺酰胺，这有可能用于在临床研究中探究药物分子的代谢（图6D）。

图7（来源：ACS Catalysis）

为进一步了解反应机理，进行了一系列实验。首先，自由基捕获实验表明，在存在自由基清除剂（TEMPO或BHT）的情况下，氨基磺酰化反应完全被抑制。仅观察到微量所需产物，而检测到磺酰基自由基加合物115和氨基自由基加合物116。当以1,1-二苯基乙烯作为自由基捕获剂时，得到了磺酰基自由基加合物117，收率为40%（图7A）。这些结果表明，在反应条件下形成了磺酰基和氨基自由基中间体。接下来，作者通过Hammett实验探索了苯乙烯的电子性质对反应的影响（图7B）。良好的线性相关性表明，排斥电子基团会加速反应速率，尽管小的斜率仅表明在决速步骤中相对于基态仅存在非常小的正电荷。对于水合磺酰化反应，在使用MeCN-d3作为溶剂时未观察到质子化现象（图7C）。相反，通过将(TMS)3SiH替换为(TMS)3SiD，以79%的产率得到质子化的烷基磺酰胺，从而揭示硅烷充当氢/氘的来源（图7C）。绝对速率测量显示(TMS)3SiH与(TMS)3SiD之间没有动力学同位素效应（KIE），因此排除了Si-H键裂解作为决速步骤（图7D）。然而，一项竞争实验显示KIE为2.7，因此表明存在一个独立的选择性决定步骤。如图7E所示，当向DMPO（5,5-二甲基-1-吡咯烷N-氧化物）的溶液中加入CuI或2a时，没有通过电子顺磁共振（EPR）光谱法检测到光谱信号。然而，当2a和CuI结合到DMPO的溶液中时，检测到了一个自由基的形成，可能是由于氨基自由基加合到DMPO中。值得注意的是，将SO2加入2a、CuI和DMPO的溶液中导致新的信号出现，这可能归因于磺酰自由基与DMPO的加合物。此外，EPR光谱表明在这一转化中产生了氨基自由基和磺酰自由基。

根据实验结果和以前的文献，作者绘制了反应可能的机理，如图7F所示。存在两种可能的路径。其中之一是从铜介导的胺碳酸酯的N-O键的单电子还原开始，生成相应的氨基自由基II。接下来，氨基自由基II被SO2（来自SOgen）捕获，形成相应的磺酰自由基III。另一种可能是，SO2被整合到铜-胺碳酸酯络合物IV中，导致VI的形成，随后形成磺酰自由基III。在将磺酰自由基（III）加到苯乙烯后，产生苄基自由基VI。根据反应条件，这个中间体可以导致磺酰化或水合磺酰化产物的形成。通往磺酰化产物的途径可以通过铜引发的单电子氧化产生苄基阳离子中间体VII并再生铜（I）催化剂。随后的脱质子化产生高选择性的烯基磺酰胺。另一方面，苄基自由基VI被铜氢化物IX拦截可产生水合磺酰化产物。这种产物的形成也可以通过与硅烷直接进行自由基链反应来进行。

综上所述，作者提出了通过铜(I)催化烯烃的直接自由基水合磺酰化和磺酰化，首次合成烷基磺酰胺和烯基磺酰胺的简单方案。这些反应是通过一种新的磺酰自由基策略实现的。磺酰自由基是由铜(I)催化的胺碳酸盐N-O键活化产生的氨基自由基前体，后者被来自SOgen的SO2捕获而产生。这一策略成功开发了实用的烯烃自由基水合磺酰化和磺酰化方案。这些方法展示了宽广的底物范围和广泛的官能团兼容性，实现了对复杂分子和生物活性药物的晚期修饰，同时还可以进行15N同位素标记。

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