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人体首次最大安全起始剂量的估计参考非临床毒理数据: NOAEL（普通药物，任何种属）/HNSTD、STD10（抗肿瘤药物）。本文就非临床毒理研究中NOAEL、HNSTD和STD10的判断依据及应用进行总结，以期为非临床毒理研究结论的判定提供依据。

（https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acs.chemrestox.0c00260）

1. 计算MRSD时使用以下定义：与对照组相比未使不良反应显著增加的最高剂量水平。在这种情况下，确定NOEAL时应当考虑有生物学意义的不良反应（即使没有统计学意义）。

2. 在计算MRSD时应使用以下定义：与对照组相比未使毒性反应显著增加的剂量。但是，在确定NOAEL时，如果某种毒性反应具有生物学意义，则无论是否具有统计学差异，都应该予以考虑。

3.其他定义：

...the highest dose that not ptoduct a significant increase in adverse effect(i.e.,response that are statically significant or that may be clinically significant[even if they are not statistically significant])（US FDA-CDER,2005）

A “no-toxit-effect dose level”(deemed to be the same as “no-observed-adverse-effect dose level”)is defined as a dose level at which some pharmacological respose may be observed,but at which no adverse effect is found(ICH,S3A)

4.NOAEL判定策略

NOAEL判定的决策如图1。

图1 NOAEL判定的决策树

1.NOAEL或毒性反应的判定应局限于当前试验中的动物种系及试验条件，即使当毒性反应被认为具有种属特异性，与人无相关性时，在当前试验中也需要作为NOAEL的判断标准。

药物的适应症及用药人群均不能影响受试动物种属的NOAEL判断。

药物作用相关的背景病变程度或发生率增加应纳入NOAEL的判断标准。

2.动物体内细胞、组织器官或系统的毒性反应需结合其自身特点予以评价   

若药理学放大作用对身体有害，可用于判断NOAEL。

若药理学放大作用对身体有害，可用于判断NOAEL。

所有药物相关的改变都应用于毒性判断，而不管其是主要、次要反应（更多用于判断靶器官）。

若适应性反应对身体有害，可用于判断NOAEL。

例，慢性营养过剩或长期营养不良，可代偿性引起脂质在肝脏中沉积，如果其程度较轻，或随时间延长不会形成脂质变性、代谢紊乱或细胞死亡，则可判断为NOAEL；反之，则需判断为NOAEL。

3.主报告及分报告的NOAEL或毒性反应的判断需一致

药物相关的改变均应在结果或分报告中描述，不管其是否为毒性反应。

药物相关的毒性反应的关联指标应在一起讨论。

应在主报告进行NOAEL判断，而不是在分报告中

4.在单一试验中，NOAEL或毒性反应不能明确

在更长周期的毒性试验中予以确定

例，某中药在一个月重复给药毒性试验中未见任何毒性反应；相同剂量条件下，3个月重复给药毒性试验于恢复期可见中、高剂量组分别有2只（2/5比例）卵巢轻度-中度萎缩。

因其作用机理或靶效应均与卵巢无关，NOAEL暂未判断，建议在更长周期毒性试验予以关注。

6个月重复给药毒性结果未见任何毒性反应，NOAEL为高剂量。

NOAEL的适用范围：重复给药毒性试验、生殖毒性试验。

最高无严重毒性剂量：

HNSTD（Highest Non- Severely Toxic Dose）定义为不会致死、导致危及生命的毒性或不可逆结果的最高剂量水平。

文献资料报道，在大鼠和犬研究中，未发现死亡和濒死。（...，and the highest non-severely toxic dose (HNSTD), which is defined as a dose that does not produce death or moribundity during a studyin rats or dogs.）

在抗肿瘤药物小分子毒性研究中，相比MTD，使用HNSTD更能清晰的反应药物毒性（原因：在抗肿瘤小分子药物非临床毒理研究中，MTD被定义为不会引起动物死亡的剂量，而在临床试验中，MTD定义为不会导致3级毒性的最高剂量。传统意义上，毒理学或病理学界将MTD定义为不会缩短动物寿命的改变的最高剂量。在开发治疗晚期癌症药物时，非临床中的MTD对临床安全评估的意义不是很大）

10%的动物出现严重毒性反应剂量（severely toxic dose in 10%，STD 10）：未找到关于“严重毒性反应剂量”明确定义，但从HNSTD定义中可以引申为出现致死、导致危及生命的毒性或不可逆结果的剂量。

从科学性角度来讲，HNSTD可以用于啮齿类动物的毒性反应剂量：

...，and the highest non-severely toxic dose (HNSTD), which is defined as a dose that does not produce death or moribundity during a study in rats or dogs.

...Once the STD10 and the HNSTD are defined in the rat, the dog study can be initiated using a starting dose allometrically scaled to the rat HNSTD.

The HNSTD for each agent was based on prior tolerability studies conducted in nontumor bearing animals of the same mouse strains (data not shown) and was defifined as the dose and schedule at which no morbidity was observed, and at which no individual animal lost 20% of its body weight and no treatment group lost 10% average body weight over the course of the study.

The highest non-severely toxic doses (HNSTD) were 4 and 2 mg/kg for female

and male rats, respectively, and 6 mg/kg for dogs. In the acute and long-term studies, the main toxic effects on dogs were gastrointestinal effects (emesis and diarrhea), facial swelling and general erythema.

从FIH设计角度来讲，啮齿类动物HNSTD意义可能不是很大：

小分子抗癌药物起始剂量确定的传统模式是啮齿类动物STD10的1/10 （≤

10% STD10）。如果非啮齿类是最合适动物，初始剂量为HNSTD 的1/6。

文献报道，用STD10方法估算临床起始剂量在一期临床试验中毒性较低，耐受较好。81个小分子治疗药物，平均达到MTD的爬坡剂量数中位数是5。

图3 用STD10方法估算临床起始剂量

对于生物药而言，文献报道23种生物制品（其中21种为单抗），评估在晚期癌症FIH试验中使用1/6的HNSTD作为起始剂量的安全性。结果显示，1/6的HNSTD（mg/m2）均没有超过2期推荐剂量（RP2D），可作为生物制品的安全起始剂量。

最大推荐起始剂量：

MRSD（Maximum Recommended Starting Dose）:在临床试验中推荐使用的最大起始剂量。在成人健康志愿者的临床试验中，MRSD被预测不会产生毒性反应。剂量的单位（例如mg/kg或mg/m2）随研究领域而异。

最大耐受剂量：

MTD（Maximum Tolerated Dose）:是指动物能够耐受的而不引起动物死亡的最高剂量。（药物单次给药毒性研究技术指导原则，CFDA）

药理学活性剂量：

PAD（Pharmacologically Active Dose）:在受试动物中能产生预期的药理作用的最低剂量。

人体等效剂量：

HED（Human Equivalent Dose）:能预期在人体试验中得到与动物试验相同程度的反应的剂量，在本文中，HED指对应于NOAEL的人等效剂量。当参照其他人类相关剂量（例如PAD）而不是NOAEL时，研究人员应该特别注明此用法。

最低预期生物效应剂量：

（Minimal Anticipated Biological Effect Level，MABEL)：产生最低生物效应的剂量。

（声明：本文是结合自己工作经验及文献报道的数据进行总结，若有不当之处还望大家批评指正。）

参考文献

1.人体首次最大安全起始剂量的估算，2005年7月FDA发布，2009年6月药审中心组织翻译，罗氏制药有限公司翻译

2.健康成年志愿者首次临床试验药物最大推荐起始剂量的估算指导原则

3.Scientific and Regulatory Policy Committee:Recommended (‘”Best’’) Practices for Determining, Communicating, and Using Adverse Effect Data from Nonclinical Studies.,2015, DOI: 10.1177/0192623315623265

4.NOAEL的判定，2017.08，刘斌，陈波，岑小波，会议ppt

5.Predictive Toxicology Approaches for Small Molecule Oncology Drugs，Toxicologic Pathology, 38: 148-164, 2010，DOI: 10.1177/0192623309356448

6.ICH S9指导原则

7.Predictive Toxicology Approaches for Small Molecule Oncology Drugs，Toxicologic Pathology, 38: 148-164, 2010，DOI: 10.1177/0192623309356448

8.Heat shock protein 90 regulates the expression of Wilms tumor 1 protein in myeloid leukemias,2010,Blood

9.Salutaxel, a conjugate of docetaxel and a muramyl dipeptide (MDP) analogue, acts as multi-functional prodrug that inhibits tumor cell growth and metastasis, 2018,Medical Chemistry

Evaluation of anticancer drugs in dogs and monkeys for early clinical trails with novel cancer therapeutics,1999

10.Choice of Starting Dose for Molecularly Targeted Agents Evaluated in First-in-Human Phase I Cancer Clinical Trials，2010，JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

11.Animal toxicology for early clinical trails with anticancer agents