EGFR基因能够编码并制造表皮生长因子受体（EGFR），正常细胞都有这种受体。EGFR受体和其它的物质结合，形成一种讯号通路，促使细胞生长、增值。 然而，当EGFR发生突变，形成的受体不再需要其它的讯号，自己会不停地发出讯息，让细胞不受控制地拼命生长，于是导致正常细胞变成了癌细胞。

▲ EGFR受体和配体结合

▲ EGFR下游通路被激活

既往研究报道单个T790M胚系突变对人体的影响微弱，但可能会导致二次突变（比如EGFR L858R突变）的可能性增大，从而联合增强EGFR的活性，所以T790M胚系突变携带者更容易患肺癌。

2020年5月4日，《Oncologist》发表了一篇EGFR T790M胚系突变肺癌家族史的case report：在该家族中，10名携带EGFR T790M胚系突变，其中有5名（50%）被诊断为肺癌，表明EGFR T790M胚系突变与家族遗传性肺癌有关，并在后续的治疗中，可从奥希替尼靶向治疗中获益。1

该患者是一名27岁男性，吸烟10年以上（7.5包年），既往无明显病史。2017年2月，他出现左胸痛，CT显示左上叶有肿块，心包积液少，右下叶有结节。2017年5月，他接受了左上叶切除，淋巴结清扫和部分心包切除术，术后病理诊断为肺腺鳞癌（ASC）。2017年6月，CT发现纵隔淋巴结肿大及心包增厚，提示转移。

▲ 腺鳞癌的病理图像

在征得患者同意后，将手术获得的组织样本进行了 YuanSu 450（NGS大panel）肿瘤相关基因检测 。通过比较患者的肿瘤DNA样本和匹配的全血胚系参考样本来鉴定胚系突变。

检测结果发现，该肿瘤具有两个激活突变，EGFR T790M胚系突变（频率为50.7％，杂合）和 L858R体系突变（频率为1.3％），其他突变未检测到。【ps.如果用血液ctDNA检测，在具有T790M胚系突变的患者中，cfDNA中的T790M等位基因频率（AF）约为50％，高于EGFR体系驱动基因突变 2】

由于患者中发现了T790M胚系突变，随后便从患者的亲属中采集唾液样本进行 sanger测序（一代测序，金标准）验证，结果发现，其一级亲属和二级亲属中分别有60%（3/5）和 67%（6/9）是T790M胚系突变携带者，并且其中 67%（2/3）和 33%（2/6）已被诊断为肺癌，表明EGFR T790M胚系突变与家族遗传性肺癌相关。

▲ 病人家系谱：该系谱显示了癌症的家族史、基因分型结果和T790M胚系突变携带者的状态。报告了诊断时的年龄(dx)，死亡年龄和突变状态。正方形表示男性，圆形表示女性。黑色指的是罹患癌症的人，灰色指的是携带有EGFR T790M胚系突变但尚未患肿瘤的人。（W:EGFR T790M胚系野生型；M:EGFR T790M胚系突变型）

另外，根据实验室提供的检测结果，在中国NSCLC患者中，EGFR T790M胚系突变的频率低于美国和日本患者（0.08% vs 0.54%）。

▲ 已报道的EGFR胚系突变病例汇总

患者2017年6月份检测到EGFR T790M胚系突变（并携带L858R体系突变），随后于2017年6月28日开始口服奥希替尼治疗。一个月后，患者的心包和左胸腔积液被吸收，肺淋巴结变小，三个月后，患者的症状进一步改善，根据RECIST v.1.1标准，临床反应被分类为完全缓解（CR）。患者接受奥希替尼治疗30个月（至2019年12月），并没有出现与药物有关的重大不良事件。

▲ 奥希替尼治疗后的影像图

奥西替尼（Osimertinib）是第三代EGFR-TKI，已被FDA批准为一线治疗表皮生长因子受体（EGFR）19外显子缺失突变或21外显子L858R突变的转移性非小细胞肺癌或既往经EGFR-TKI治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。不过，有关奥希替尼在患有T790M胚系突变NSCLC患者中的抗肿瘤活性和安全性方面的可用数据比较有限。

下面，研究者继续探索了EGFR T790M胚系突变NSCLC患者接受奥希替尼治疗的疗效。

▲ 病人家系谱

仔细看家系谱：

患者的母亲于2018年8月被诊断为IV期肺腺癌（II-11），经过检测发现携带有T790M胚系突变和L858R体系突变，并于2018年9月接受了奥希替尼治疗，获得了15个月的PR（至2019年12月）；

患者的姨妈于2018年9月被诊断为IV期肺腺癌（II-14），经过检测发现携带有T790M胚系突变和L747_P753delinsS体系突变，并于2018年10月接受了奥希替尼治疗，获得了14个月的PR（至2019年12月）；

患者的姐姐于2019年2月被诊断为IV期肺腺癌（III-03），经过检测发现携带有T790M胚系突变和L858R体系突变，并于2019年4月接受了奥希替尼治疗，获得了8个月的PR（至2019年12月）；

目前，该患者已实现超过30个月的PFS，这比奥希替尼治疗具有EGFR L858R/19外显子缺失肺腺癌18.9个月的PFS更长。截止文章发表时，患者继续受益于奥希替尼的治疗（至2020年3月）。

尽管需要进一步的证据，但这项研究表明，对于具有EGFR T790M胚系突变的肺腺鳞癌/肺腺癌患者，可考虑使用奥希替尼进行治疗。

▼延伸阅读

作者：基因talks

参考资料：

1.Huo Ran,Li Jinghua,Li Xiaofang et al. Significant Benefits of Osimertinib Against Adenosquamous Carcinoma Harboring Germline T790M Mutation.[J] .Oncologist, 2020, undefined: undefined.

2.Hu Yuebi,Alden Ryan S,Odegaard Justin I et al. EGFRDiscrimination of Germline  T790M Mutations in Plasma Cell-Free DNA Allows Study of Prevalence Across 31,414 Cancer Patients.[J] .Clin. Cancer Res., 2017, 23: 7351-7359.