吴一龙教授

肿瘤学教授，博士生导师，IASLC杰出科学奖获得者

2018-2019年临床医学领域全球高被引科学家

2020年世界肺癌大会（WCLC）主席

广东省人民医院（GDPH）终身主任

广东省肺癌研究所（GLCI）名誉所长

广东省肺癌转化医学重点实验室主任

吴阶平基金会肿瘤医学部会长

中国医师协会精准医学专委会副主任委员

广东省临床试验协会（GACT）会长

广东省医学会肺部肿瘤学会主任委员

中国胸部肿瘤协作组（CTONG）主席

中国临床肿瘤学会(CSCO)前任理事长，现指导委员会主任委员

论坛报：目前早期NSCLC围手术期治疗还存在哪些瓶颈？近期多项免疫检查点抑制剂的辅助及新辅助治疗临床研究取得了阳性结果，包括阿替利珠单抗的IMpower010研究及帕博利珠单抗的KEYNOTE-091研究，您如何看待免疫检查点抑制剂在非小细胞肺癌围手术期的应用前景？哪些未解决的难题值得我们进一步关注？

吴一龙教授：众所周知，NSCLC可根据临床分期分为早期、局部晚期及晚期三类，分期不同，治疗上可能采取不同的策略。对于早期与部分局部晚期的患者，近25年的标准治疗方案为手术和术后辅助化疗，实行这样的治疗策略，可手术的IB-IIIA期患者总的5年生存率一直徘徊在45%~50%左右。将手术和术后辅助化疗分开来看，起主导作用的依然是手术，而辅助化疗仅仅提升了5%左右的5年生存率，对可手术患者的生存获益贡献有限。因此，在NSCLC的围术期治疗领域，临床上仍存在未满足的治疗需求，治疗瓶颈亟待突破。

近几年来NSCLC围手术期治疗的变革和突破主要体现在以下两个方面：一方面随着肺癌分子分型的不断深入，驱动基因阳性早期和局部晚期NSCLC术后辅助靶向治疗已经成为标准。ADJUVANT研究和ADAURA研究作为术后辅助靶向治疗的代表性研究，奠定了EGFR突变患者术后辅助靶向治疗的基石，改变了EGFR突变患者的围术期治疗格局。然而，EGFR突变的患者仅占NSCLC人群的25%左右，大部分驱动基因阴性的患者无法从靶向治疗中获益，标准治疗方案仍然是手术和术后辅助化疗，治疗疗效远远不及突变患者，疗效瓶颈亟待突破。针对驱动基因阴性的NSCLC，免疫治疗的出现显著地改善了这部分患者的生存，同时随着免疫治疗的阵线前移，免疫检查点抑制剂在NSCLC围术期治疗中取得了重大突破。

辅助免疫治疗的代表性成果首推IMpower010，在该研究中，NSCLC患者术后在接受标准的辅助化疗后接受阿替利珠单抗维持治疗取得了阳性结果，肿瘤复发或死亡风险显著降低。因此基于该研究美国食品药品监督管理局（FDA）已批准阿替利珠单抗用于PD-L1表达阳性的II-IIIA期NSCLC患者的术后辅助治疗。但是我们可以从该研究亚组分析看到，真正从阿替利珠单抗治疗中获益的人群是PD-L1高表达人群（TC评分≥50%），而PD-L1中低表达人群获益并不明显；在今年刚刚公布的KEYNOTE-091研究中，帕博利珠单抗作为术后辅助免疫治疗也显著改善了患者无病生存期（DFS），总体上也取得了阳性结果，然而与IMpower010研究不同的是，该研究中获益的人群主要来自PD-L1中低表达的患者（TPS评分 1-49%）。目前，帕博利珠单抗尚未获得监管部门批准用于术后辅助治疗。在术后辅助免疫治疗领域，国内和国际上有很多的研究正在开展，我们也非常期待更多的研究数据公布，进一步确立术后免疫治疗的价值和地位。

新辅助免疫治疗方面，CheckMate-816研究中，术前接受纳武利尤单抗联合化疗新辅助治疗的患者pCR率达24%，无事件生存期（EFS）显著延长，已达到主要研究终点。基于CheckMate-816研究的结果，FDA批准纳武利尤单抗联合化疗用于可切除NSCLC患者的新辅助治疗。

以上三项临床研究的成功为免疫治疗在NSCLC围手术期的应用提供了坚实的循证医学依据，为驱动基因阴性早期和局部晚期NSCLC的治疗模式带来了变革。将三项研究放在一起来看，术前的新辅助免疫治疗取得的成绩相对更为亮眼，患者不需要进行PD-L1选择，仅仅接受3个周期的新辅助免疫联合化疗，有四分之一的病人可以取得完全的病理缓解。而辅助免疫治疗通常需要使用1年甚至2年，必须考虑长期应用的安全性等问题。因此，未来可能有更多患者会采用新辅助免疫治疗这种模式。

免疫治疗在围手术期的应用仍然存在三大问题尚未解决。①新辅助免疫治疗和辅助免疫治疗真正的获益人群尚未完全明确；②对于潜在可手术和不可手术的III期NSCLC患者，能否通过免疫治疗转化为可手术；③微小残留病灶（MRD）检测技术能否用于围手术期免疫治疗的疗效预测。

论坛报：在2022年ELCC大会上发表了一项由广东省人民医院牵头开展的阿得贝利单抗联合化疗用于II-IIIB期NSCLC患者围术期治疗的Ib/III期研究结果，请您介绍下这项研究设计上有哪些亮点？目前的研究结果有哪些值得大家关注的方面？

吴一龙教授：SHR-1316-III-303研究是一项探索恒瑞公司自主研发的PD-L1抑制剂阿得贝利单抗联合化疗作为可切除的II-IIIB期NSCLC围术期治疗的IB/III期临床研究，具有独特的研究设计。

第一，目前在辅助免疫治疗方面，国际上有PD-L1和PD-1单抗的III期临床研究，但在新辅助治疗方面，我们只看到了PD-1单抗的III期临床研究CheckMate816，还没有关于PD-L1单抗用于新辅助治疗的临床研究成果，这也是我们做该研究的初衷之一。

第二，也正是基于这个原因，我们进行了严格的研究设计，首先通过IB期研究来探索PD-L1单抗在新辅助免疫治疗中的疗效和安全性，对计划开展的III期研究进行先导试验。本次ELCC大会公布的IB期结果提示，阿得贝利单抗联合化疗新辅助治疗总MPR达到55.9%，PD-L1阳性患者MPR为57.7%，PD-L1阴性患者MPR也能达到36.4%，疗效结果达到了预设的指标。因此基于IB期研究的积极信号，III期研究也正在开展。

第三，SHR-1316-III-303研究与国际上已公布结果的三个临床研究有两个鲜明的不同。由于东亚人群中EGFR及ALK驱动基因突变阳性比例更高，可以从靶向治疗中确切获益，因此，我们排除了EGFR及ALK驱动基因阳性的患者，使研究结果更加针对驱动基因阴性人群。另外，IB期患者从手术治疗中的获益非常显著，IMpower010和KEYNOTE-091研究中IB期患者从辅助免疫治疗中获益有限，同时EGFR突变术后靶向治疗中的经验也提示IB期患者无法从术后辅助治疗中获益。因此我们在研究中排除IB期患者，仅保留更需要辅助治疗的II-IIIB期患者。SHR-1316-III-303研究在入组人群的选择上更符合中国临床实践现状，相信未来III期研究结果的公布将能为中国NSCLC患者围手术期治疗提供更好的选择。

论坛报：随着靶向治疗和免疫治疗的前移，早期NSCLC患者的治疗从单纯手术治疗发展为手术结合药物的系统治疗，您认为多学科会诊（MDT）在早期NSCLC患者的诊疗中应发挥什么样的作用？

吴一龙教授：MDT在NSCLC围术期治疗中起到至关重要的作用。目前，NSCLC围术期治疗两大重要手段一个是手术治疗，一个是全身的系统治疗，除需要内科和外科医生参与外，某些情况下还需要放疗科医生介入。新辅助治疗后术后病理MPR、pCR的疗效判定需要病理科医生参与。同时由于肺癌分子分型的不断细化，相关分子病理医生的参与也不可或缺。这些相关领域医生的参与，才能更好地提升手术病人的综合治疗水平。

MDT的目的在于综合各学科专家建议，增加治疗方案可选择性，为患者提供个体化治疗，改善患者生存。从临床实践经验来看，采用MDT策略的患者中20%会改变原有的治疗方案，为患者带来明显获益。由此可见，早期NSCLC患者应采取MDT与个体化治疗相结合原则。相信通过推行MDT，能够为更多患者提供最优治疗选择，最大限度地延长患者生存。返回搜狐，查看更多