今年的流感病例数比去年显著增多，我们常说，流感是呼吸系统感染里一个永恒的话题。

随着病毒检测能力的提高，发现病毒性肺炎在成人社区获得性肺炎（CAP）里所占的比例越来越高，以前，我们认为儿科可能是病毒性肺炎的主阵地，现在发现在成人也并不少见。

病毒是我国成人CAP的重要病原体，CAP-China研究了2015年10月-2017年6月全国2336例免疫正常成人住院CAP患者，发现我国免疫功能正常成人CAP病毒检出率为15%-39.2%；常见病毒包括流感、呼吸道合胞病毒、腺病毒、偏肺病毒、冠状病毒等；ICU患者病毒感染比例并不低于非ICU患者。

在新冠流行之前，流感就已备受关注，是导致重症肺炎的重要病原体之一，各个医院的ICU里都会收治重症流感肺炎病例，有些患者的治疗效果并不好。

谈到感染性疾病的治疗，众所周知，最关键的是明确病原体、针对病原体进行治疗，对于病毒性肺炎来说也不例外，流感有一点「好」的地方就是目前有针对性的抗病毒药物，既然如此，为什么今天我们还会谈论除了抗病毒药物之外的药物呢？这就带来我们今天的主要话题——流感病毒与炎症因子风暴。

除了抗病毒治疗，临床可能会需要激素这些具有「非特异性抗炎治疗」的药物，以及其他的免疫调节药物。

一、流感病毒与炎症因子风暴

流感病毒感染肺上皮细胞和肺泡巨噬细胞，产生子代病毒并释放细胞因子/趋化因子，这些细胞因子/趋化因子激活巨噬细胞和病毒感染的树突状细胞导致进一步强化的免疫反应，启动细胞因子风暴。释放的趋化因子促使更多炎症细胞从血管向炎症部位迁移，这些细胞进一步释放趋化因子/炎症因子，使得炎症因子风暴进一步加强，形成恶性循环。

很多学者对这样的炎症因子风暴进行了解读。

上面这张示意图显示，流感病毒进入到上皮细胞后，可被先天免疫传感器检测到并触发下游免疫反应，包括大量细胞因子的产生，称为「细胞因子风暴」；病毒感染细胞直接诱导的细胞因子与其他细胞因子信号下游诱导的细胞因子，分别作为初级和次级细胞因子。

在「初级细胞因子」中，病毒感染的肺上皮细胞、内皮细胞和其他免疫细胞产生I型和III型干扰素、IL-1β、IL-18、TNF-α、IL-6、IL-33和其他细胞因子，主要用于限制病毒复制和扩散，并启动下游免疫反应。

在主要细胞因子招募和激活后，CD8 T细胞、NK细胞、ILC2s、Tregs和Th2细胞可分泌「次级细胞因子」IFN-γ、IL-10、双调蛋白和IL-5，以清除病毒和病毒感染细胞，抑制炎症，恢复肺功能。

这是曹彬教授团队进行的流感免疫病理过程研究：

图A中，左侧描绘了流感病毒感染肺部后的正常反应。抗原呈递细胞和淋巴细胞被招募到感染部位。免疫记忆得到发展，病毒在恢复前被清除。这是我们正常的免疫反应过程，很多流感患者呈这样自限性的过程。但是右侧显示的是严重流感患者的免疫反应不平衡。病毒感染导致高诱导的细胞因子和趋化因子，招募的中性粒细胞增多。上皮-内皮屏障被破坏，导致肺泡水肿和透明膜形成，导致ARDS。

在这个过度炎症的状态下，我们经常会思考——患者是不是出现了炎症因子风暴？我们是不是应该去抑制这样过度激活的炎症反应？过度炎症期之后是免疫抑制期，以淋巴细胞减少为特征，这就是所谓的「重症病毒性肺炎」的特征之一。

图B–C为正常结构和先天免疫介导的上皮-内皮屏障损伤。病毒感染导致肺泡上皮细胞死亡和紧密连接损伤，导致肺泡腔积液。过度诱导的细胞因子还激活内皮细胞（增加通透性和粘附分子表达），并招募中性粒细胞和巨噬细胞。流感病毒还直接抑制上皮钠通道（ENaC）以减少肺泡液清除。天然免疫细胞分泌的细胞因子会进一步破坏屏障。

回顾1918年大流感，流感患者病理也揭示了炎症因子风暴：

在1918年流感肺炎尸检材料HE染色肺切片中（左图），图像显示坏死性毛细支气管炎，中性粒细胞大量浸润穿过细支气管壁进入管腔；另外一例，尸检的流感病例肺HE染色切片（中图）图像显示弥漫性肺泡损伤，并伴有急性肺水肿和肺泡腔的出血。肺泡腔含有水肿液、纤维蛋白原、红细胞和炎性细胞。流感病例肺切片的免疫组化染色（右图）显示，肺泡上皮细胞和肺泡巨噬细胞中存在流感病毒抗原。病毒抗原在苏木精染色的背景上将肺泡细胞染成红棕色。

流感病毒进入人体后发生的炎症反应也和宿主因素密切相关。

这篇2019年发表在《J Immunol》上的研究观察了宿主的因素。第一阶段，主要是一些免疫的过程，之后，患者的转归到底会走向康复、还是走向加重呢？有很多很多因素参与其中，研究发现有些基因多态性的变化，可能会和预后有相关性。除了炎症反应的过程外，它还可能和人体的微生物组、性激素水平、年龄、肥胖等很多因素相关。

谈到「炎症因子风暴」，往往就会谈到激素治疗的话题，因为免疫因子风暴的出现，让我们思考该怎么抑制过度激活的炎症反应。

二、病毒性肺炎的激素治疗

激素是我们用得最为广泛的抗炎药物，但它是非特异性的抗炎药物，这是Am J Respir Crit Care Med在10年前（2011年）发的文章，研究了激素治疗H1N1相关肺损伤的机制。

可以看到，糖皮质激素的作用特点可以对应流感的一些过度激活的免疫反应，比如，流感会使患者出现中性粒细胞聚集，而糖皮质激素可以抑制这种聚集，使得炎症反应减轻；其他很多炎症反应，如Th1、Th17的炎症细胞驱化、IL-1、IL-6、IL-8等炎症因子的过度表达，都包括在糖皮质激素的非特异性抗炎作用里。

很多专家学者就会想到，我们是否可以尝试应用糖皮质激素来针对流感导致的相关肺损伤呢？

有研究发现中低剂量激素治疗氧合指数150mg/d高剂量）

上图是使用低-中等剂量激素和不使用激素治疗的匹配患者的Kaplan-Meier生存曲线。

A、包括所有患者（n=530，P=0.001），中低剂量激素组和对照组的30天死亡率分别为6.8%（18/265）和14.7%（39/265）。

B、包括PaO2/FiO2