01、病例讨论

神经专科常用药物的相关并发症及处理

丙戊酸钠，预防性抗癫痫药物

甘露醇，脱水剂，用于降低颅内压

罂粟碱/尼莫地平，舒张血管，用于开颅/介入脑血管手术

其它:巴氯芬，造影剂，降压药，消毒液等

丙戊酸钠   

丙戊酸钠注射液为神经外科围术期常用的预防癫痫药物，该药可能导致高血氨症，进一步引起高血氨脑病，其可能的机制有:

1、在肝脏，丙戊酸钠抑制氨基甲酰磷酸合成酶-1，影响尿素循环，减少肝内血氨代谢导致血氨升高。

2、在肾脏，丙戊酸加速谷氨酷胺转运，导致体内游离氨升高，（谷氨酰胺主要在脑组织固定和转运氨）。

3、降低L-肉毒碱含量

并发症处理

首先停药，更换非肝脏代谢类抗癫痫药物;予以果糖、补充肉毒碱、机械通气、补液支持治疗或者透析等。

罂粟碱   

罂粟碱具有抑制平滑肌细胞中CAMP 和CGMP 的磷酸二酯酶活性，加速CAMP和CGMP 更新的作用，同时还能抑制腺苷的摄取，对平滑肌细胞膜的Ca2 + 内流有阻滞作用，可有效地非特异性地舒张血管，导致全身各个系统包括大脑循环的动脉扩张，从而临床上广泛用于治疗颅内动脉瘤性SAH 后脑血管痉挛。

相关并发症

1、血流动力学改变

颅内动脉瘤夹闭术中脑池内灌注罂粟碱可导致严重心动过缓和低血压，继而导致患者窦性停博而死亡的情况已有所报道。

2、瞳孔改变

脑池内罂粟碱灌注所致的瞳孔改变，具有共同的特征:往往是在动脉瘤夹闭十分顺利的情况下，脑池内罂粟碱灌注之后立即出现。并且即刻头颅影像学检查可以排除颅内出血、脑疝形成等可能。

3、高热、代谢性酸中毒。

4、脑血管痉挛加重。

5、癫痫发作。

并发症处理

1、尽量小剂量使用，有文献提出最佳罂粟碱灌注剂量和灌注浓度分别为20 ml 和0.4%，并指出，对于一段动脉而言必须在10 分钟内完成灌注。通常都是用生理盐水将3% 的罂粟碱2ml 稀释成20 ml，然后行脑池内灌注。

2、瞳孔变化为一过性，但需及时准确地鉴别出其出现的病因:是颅内出血刺激或者压迫脑干引起还是罂粟碱灌注所致。这时最为准确可靠的，是头颅影像学检查。

3、对本身存在癫痫易感性患者，需谨慎用药严密监护，对高热及代谢性酸中毒应严密监护及时对症处理。

甘露醇   

甘露醇可提升血浆渗透压,使脑组织水分进入血管内,从而减轻水肿并在短时间内增加血容量,但随后甘露醇出现渗透性利尿作用又使血容量下降，且常伴随血钠流失过多,不利于脑血流灌注及细胞内、外液渗透压的稳定,影响了病变区域脑水肿的消散。

静脉滴注甘露醇时间选择不合理也可能继发出血，加重病变风险，甘露醇静脉滴注时以先快后慢或先慢后快的方式均能发挥降低颅内压作用，但先慢后快的方式再出血，血肿扩大及不良反应发生率更低更利于恢复。

甘露醇对血钾的双向调节作用

存在高钾血症紧急情况的患者应接受如下处理

静脉给予钙剂以拮抗高钾血症的细胞膜作用。

静脉给予胰岛素(通常联合静脉用葡萄糖)以促使细胞外钾进入细胞内。

迅速清除体内多余钾离子的治疗。

治疗高钾血症的可逆性病因，如纠正低血容量和停用会增加血清钾的药物。

持续心脏监测和连续心电图检查。应在开始治疗后1-2小时检测血清钾浓度。此后的检测时间由血清钾浓度和患者对治疗的反应来决定。对于接受胰岛素的患者，无论是否使用葡萄糖，均应每小时检测1次葡萄糖，需持续最长达6小时，以监测是否存在低血糖。

对于不存在高钾血症紧急情况的患者，治疗通常取决于降钾的紧迫程度如何。

造影剂 (碘帕醇或碘海醇）   

深圳大学总医院神经外科有报道3例患者在介入手术后(术中均使用碘克沙醇) 出现意识变化，其中1 例出现谵妄、失语伴一侧肢体活动不利，2 例由神志清楚变为嗜睡状态；3 例患者均通过静脉输液水化、脱水降颅压及激素治疗后好转，未遗留神经系统功能障碍。

巴氯芬   

巴氯芬是一种神经递质，是 γ-氨基丁酸(GABA) 的衍生物，作用于脊髓的骨骼肌松弛剂、镇静剂-GABA-- β受体一兴奋性氨基酸如谷氨酸、门冬氨酸的释放受到抑制一抑制单突触和多突触反射在脊髓的传递一解痉作用。

口服药物效果不明显，增大剂量会有嗜睡，共济失调，尿频，头痛，失眠等副作用。

中到重度症状则需要应用ITB 技术，通常在腰段蛛网膜下腔。

国内外报道巴氯芬鞘膜内注入过量致中毒较少见，因巴氯芬体内代谢缓慢在严密监护及对症治疗下，患者需要72小时或更长的时间才能恢复，常用的处理方法有:

1、立即抽出泵内过量药物；

2、辅助呼吸或气管插管，呼吸支持，甘露醇+激素；

3、生理盐水稀释脑脊液降低其药物浓度；

目前尚无特效拮抗剂，主要靠患者体内代谢恢复，一般不留后遗症。

意外蛛网膜下药物神经系统相关并发症及处理

局部麻醉剂和止痛剂  

蛛网膜下腔给药治疗通常对慢性或癌性疼痛患者有效。通过蛛网膜下腔途径给药，由于与全身给药相比所需剂量较小，所以镇痛药物的副作用风险明显降低，然而，却存在着无意间蛛网膜下腔注射超剂量药物的风险。

硬膜外麻醉:导致意外蛛网膜下腔麻醉

硬膜外导管可在非主观意愿下置入或移行到蛛网膜下腔。硬膜外腔和蛛网膜下腔所需的药物剂量相差约 10倍。高浓度局麻药对脊髓神经有明显毒性，蛛网膜下腔使用的时候应推荐使用低浓度。意外蛛网膜下腔注射的临床结局取决于局部麻醉剂或其他药物进入脑脊液的剂量，小剂量出现下肢麻木，更高剂量可出现可接受的脊髓平面阻滞，大剂量可致潜在危险的高平面脊髓麻醉或全脊髓麻醉。

神经肌肉阻滞剂  

在麻醉大鼠中，脑室输注肌肉松弛药如阿曲库铵、泮库溴铵和维库溴铵，发现肌肉松弛药直接注入脑脊液可引起剂量依赖性的中枢神经系统兴奋和癫痫。

然而，其他的临床个案报道注射肌肉松弛药至蛛网膜下腔后发现无严重副作用。

全麻药一硫喷妥钠  

患者在腰麻下行胫骨手术。麻醉科主治医师注意到注射物为黄色，事后检查了药品发现护士不小心配置了硫喷妥钠代替 0.5% 布比卡因。静脉给药甲强龙和20% 硫酸镁尝试提供一些神经保护作用，然而，患者在几小时内出现了马尾神经综合征。

抗肿瘤化学药物  

1、长春新碱 : 用于急性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤和其他恶性肿瘤。意外蛛网膜下腔注射长春新碱的病例报道，这些病例中绝大多数以死亡告终，其他少数非致命的并发症则有上行性麻痹和截瘫。

2、长春地辛: 用于各种恶性肿瘤的化疗。报道意外给了长春地辛蛛网膜下腔注射病例，为 25岁非霍奇金淋巴瘤的治疗女性，该失误当场被发现并用脑脊液等渗盐水进行脊髓冲洗，但患者仍进行性瘫痪，6周后死亡。

3、硼替佐米: 用于治疗多发性骨髓瘤、套细胞淋巴瘤和其他恶性肿瘤的蛋白酶体可逆抑制剂。该药本应静脉途径使用，由于蛛网膜下腔化疗时间安排在与硼替佐米静脉给药同一时间，发生了该致命事件。

造影剂  

脊髓造影是使用非离子型水溶性造影剂对脊髓进行影像诊断的技术。如果不慎于蛛网膜下腔注射离子型造影剂，则由于高渗透压和离子特性，可能会造成严重或致命的神经毒性反应。因此，涉及中枢神经系统如脊髓造影的影像学检查中，离子型造影剂严禁使用。

其他化学药物  

1、戊二醛：有机化合物，常用在消毒医疗器械和生物组织固定。Davis 等报道了1例64老年糖尿病患者，意外蛛网膜下腔注射了戊二醛，患者在术后 5 d 出现低血压和昏迷，随后死亡。尸检发现脊髓和脑干外皮质层固定。

2、氯化钾针剂被误开为布比卡因，一次常规腰麻期间无意中注射入患者的蛛网膜下腔，患者随后出现疼痛、痉挛，在注射 2.5 h 后患者死亡。Dias 等报道 1 位62 岁患者，在蛛网膜下腔被意外注射氯化钾后出现严重的疼痛、痉挛、截瘫和肺水肿。患者迅速得到 0.9% 生理盐水脑脊液灌洗和其他支持措施，该患者得以恢复良好，无明显的永久性神经损伤。

3、硫酸镁 : 有时用作镇痛剂，同阿片类药物和局部麻醉药一起用于蛛网膜下腔，通常使用剂量极小。蛛网膜下腔添加硫酸镁50 mg并不能降低布比卡因腰麻剖宫产的剂量，但是可以延长麻醉镇痛的持续时间。Gilani等报道 1 例误用硫酸镁的病例，700 mg 硫酸镁 ( 20% 硫酸镁溶液 3.5 m)误被注入患者蛛网膜下腔。患者全麻下手术，随之出现超长时间的神经肌肉阻滞和昏睡，接近术后 10 h 后肌力才改善最后拔除气管导管。并未出现神经系统症状，头痛或背痛。

4、亚甲蓝/荧光素：偶尔用于追踪脑脊液漏的来源。由于亚甲蓝可引起脊髓脊神经根病，该做法不再被认可。Sharr 等报道 1例 59 岁男性患者，使用了 6 ml不含缓冲剂的亚甲注入蛛网膜下腔来定位脑脊液鼻漏的位置，结果患者出现了休克和轻度瘫痪，随后发展至全瘫。同样，荧光素也被用来测定脑脊液漏的确切位置，但也并非没有并发症。Alkan 等报道了 1 例患者在网膜下腔注射荧光素后，出现了遗忘和癫痫大发作，其次是放射至右腿的腰痛。患者经积极补液治疗，脑脊液引流，静脉注射糖皮质激素及抗惊厥药物，恢复无后遗症。碘帕醇更安全。

5、氨甲环酸是一种抗纤维蛋白溶解剂，临床上广泛用于有大出血可能的外科手术及外伤患者。Hatch 等报道 1 例接受剖宫产患者，在其蛛网膜下腔注射 2ml氨甲环酸后，患者立刻主诉严重的背部疼痛、随后肌肉痉挛和手足抽搐。紧急诱导全身麻醉，尽管使用了非去极化肌肉松驰药，但患者的肌肉痉挛.手足抽搐仍持续存在。后来患者出现血流动力学不稳定、室性心动过速和癫痫持续状态。Kaabachi 等报道用氨甲环酸错误代替布比卡因意外蛛网膜下腔注射的病例。Yeh 等报道蛛网膜下腔错误注射氨甲环酸的病例，患者发生抽搐和顽固性室颤，迅速给予血流动力学和呼吸系统支持，并及时给予抗惊厥药，这些病例预后良好。脑脊液灌洗可减少潜在的并发症和降低死亡率。

脑脊液途径给药神经修复治疗

脑脊液途径应用神经修复类药物可避开血脑脊髓屏障直接到达神经损伤和 ( 或 )损害局部，更容易达到有效药物浓度，激活人体内包括神经干 / 祖 /前体细胞自身修复机制，高效发挥神经修复作用 。近年临床观察性研究表明，脑脊液途径给药能获得更佳的脑、脊髓神经功能恢复效果，与常规途径给药相比脑脊液途径给药总体效能提高数倍以上 。

常用药物

神经生长因子

甲钴胺注射液

腺苷钴胺注射液

维生素 B12注射液

纳洛酮注射液

单唾液酸神经节苷脂

脑苷肌肽注射液

复方脑肽节苷脂注射液

胞磷胆碱注射液

地塞米松注射液

复方组合药物处方

1、基本神经修复药物处方：鼠神经生长因子 + 甲钴胺 +脑苷肌肽 + 地塞米松。

2、促醒处方：基本处方 + 纳洛酮。其他药物根据具体病情酌情选用。

总结与反思

正如没有完美的个人操作，也没有完美的药物属性，针对人为因素和设备技术可进行用药错误的一般预防。

人为因素提高：着重强调潜在用药的错误培训；提高个体对错误用药警觉性；抽取药物前读清装置药物的标签或打印物；所有药物注射器应贴上标签并写清楚;使用核查表并进行双重核查机制。

设备与技术提升：药品瓶/小瓶和注射器使用条形码；药瓶及注射器专用连接器；条行码读识与确认机制。针对防止/减少意外或误行蛛网膜下腔注射的具体策略则为：在台面或者麻醉车/操作台上仅放置蛛网膜下腔注射药物；用注射器抽取药物前读清所有贴在药瓶上标签；注射前复查；提供核查单给操作者和团队成员；给药前读清注射器或小药瓶标签；注意药物的物理特性，如颜色、透明度、气味等。

02、讨论环节

刘长青教授：作为神经科医生，面对不同的疾病和患者的特殊情况，首先会和麻醉医生进行讨论，及时避免用药不当对身体造成的损伤。术中会着重进行监测和诱发定位，如脑电监测、体感诱发、听觉诱发等方式选取和控制麻醉药物的用量，便于提高患者的舒适度。

倪明教授：本次病例讨论归纳了神经系统不能触碰的药物达到29种，同时总结了药物相关并发症和应对方式。通过医院遇到的病例，让医院和医生认识到核心医疗的查对制度重点在于药品的管理和相关人员的操作。建议医院建立医疗护理缺陷数据库，如将一些不良事件、具有争议和纠纷的案例纳入，以便医护人员进行学习。

董军教授：面对神经系统不能触碰的药物，需要院方注重医护人员的管理和应用过程中的核查，在应用局麻药时，需要试探剂量，把握推注速度；在硬膜外给药时，应严格遵守药物的适应症或说明书，避免超说明书用药；不同的患者易感性不同，为了避免损伤神经系统，需要强调个体化用药。

何开华教授：在使用甘露醇后患者的血压和乳酸明显增高，出现这种状况时应如何应对？

董军教授：一般患者在使用甘露醇后并非会出现明显的高钾血症，可能和复合应用其他药物有关，需要医护人员及时监测，进行血气分析。

吴德均教授：甘露醇引起的血钾升高，主要以择期手术为主，需要及时进行血气分析和心电图监测。对于乳酸的增高，会更多考虑术中是否有炎症释放，在容量管理中选取较为开放的方式。

倪明教授：鼓励医护人员在围术期期间应更多的关注血气分析，加强监测。

03、会议总结

关于神经系统用药问题，首先应注重责任心，关注医疗安全，保障患者生命；其次，应规范用药制度，遵守用药原则，避免药物选取时发生问题或超说明书用药；最后但最重要的是，医院应建立不良事件报告制度，并严格遵守准确执行，主要以预防为主。感谢各位麻醉同道对《醉智汇》栏目的喜爱与支持，我们下期再见。

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