（一）雷公藤内酯醇

雷公藤内酯醇（triptolide, TP）又称雷公藤甲素，属于二萜类，是雷公藤的主要活性和毒性成分之一。雷公藤内酯醇在体内代谢很快，研究发现地塞米松可诱导其代谢介导物CYP3A的活性，从而加速其在体内的代谢。经地塞米松预处理的SD大鼠比单用TP治疗的对照组代谢过程更快，肝毒性、肾毒性均明显降低，这也为雷公藤与糖皮质激素的联用提供理论了基础［3-4］。此外，性别也可能是影响雷公藤内酯醇代谢的因素之一，它在雄性大鼠体内代谢更快，毒性更小［5］。

雷公藤内酯醇可缓解抗GBM抗体诱导肾炎小鼠的疾病进程，改善肾病变，减少肾补体沉积及免疫细胞浸润［6］。研究显示，雷公藤内酯醇能诱导活化状态的T细胞发生凋亡，并能抑制NF-κB参与调控的许多免疫因子的表达，包括IL-2、IL-6、溶细胞性T细胞分化因子(cytolytic T cell differentiation factor, CDF)、细胞黏附因子等，能发挥抑制免疫细胞的趋化、浸润、活化和增殖、分泌作用［7］。此外，雷公藤内酯醇可上调足细胞裂孔蛋白E-cadherin、P-cadherin、NEPH1和足突骨架蛋白a-actinin-4的表达，从而抑制TGF-β1诱导的足细胞损伤［8-9］ ，起到保护足细胞的作用。在被动型Heymann肾炎(passive Heymann nephritis, PHN)模型中，雷公藤内酯醇能明显减少Heymann肾炎大鼠的蛋白尿，足细胞损伤明显减轻，足突融合明显改善，足细胞裂孔膜关键分子如nephrin和podocin的表达水平明显增加，从而起到直接改善和修复足细胞病变的作用［10］。雷公藤内酯醇还可抑制氨基核苷嘌呤霉素（puromycinaminonucleoside, PAN)和AngⅡ诱导的足细胞活性氧产生，抑制PAN和AngⅡ诱导的细胞内p38MAPK信号通路的活化。此外，雷公藤内酯醇还具有保护和修复肾小球基底膜涎蛋白，维持肾小球基底膜阴离子电荷屏障的完整性以及抑制血管内皮细胞生长因子mRNA的表达，降低肾小球毛细血管通透性的作用［11-12］。

（二）雷公藤红素

雷公藤红素又名南蛇藤素（celastrol），是一种醌甲基三萜。动物研究发现雷公藤红素口服的生物利用度差，而将其制成雷公藤片时，绝对生物利用度从17.06%显著提高为94.19%。此外，在性别差异上，雷公藤红素在雌性大鼠体内的吸收要优于雄性大鼠［13］。雷公藤红素在非毒性剂量（纳摩尔级别）能直接抑制由LPS，IFN-γ，双链RNA和抗原抗体的相互作用引起的炎性细胞因子如TNF-α、IL-6、IL-12、IL-1β等的表达，以及阻断炎症因子对内皮细胞活化所致黏附分子的表达，从而阻断内皮细胞和白细胞中某些成分如T细胞黏附，减少炎症反应所需的细胞进入组织［14-15］。在治疗肾脏病方面，它可以通过抑制IgA肾病大鼠肾组织中Notch信号通路的表达，减少血尿、蛋白尿的生成；可通过抑制NF-κB显著改善糖尿病大鼠的肾脏损伤以及缺血再灌注导致的AKI［16-18］。

二、雷公藤主要毒副作用

近来一项雷公藤治疗肾脏疾病的Meta分析显示，约11.7%患者服药后出现不良事件：其中有273项研究报道了2 469例患者出现胃肠道反应，4 843例患者出现ALT升高（高于正常两倍）约占8.6%；约12.7%女性患者出现月经紊乱；4.9%的患者发生心血管事件；出现血液系统损害和皮肤黏膜损害的患者约占6.5%和7.8%；有43篇报道了193例病人出现肾脏损害，另有159篇文章报道了1 007例患者出现脱发、体重下降及乏力的不良反应［19］。

（一）肝脏损害

雷公藤所致的肝脏损害常以转氨酶升高为主，缺乏典型的临床表现。动物实验发现随着雷公藤用药时间延长，大鼠血清ALT、AST水平显著升高。Li等［20］观察683例使用雷公藤多苷片患者，其肝损伤风险随着用药剂量的增加而增加，但雷公藤所致的肝损伤在一定程度上是可逆的。主要病理改变是在广泛肝细胞浊肿的基础上出现片状肝细胞溶解现象［21-22］。

（二）骨髓抑制

雷公藤对骨髓造血系统有抑制作用，对更新较快的组织和细胞有明显的毒性作用，尤其是造血干细胞，可出现白细胞、血小板或血红蛋白下降，偶见再生障碍性贫血，大多为可逆，停药及对症治疗后可恢复。研究显示，雷公藤甲素可引起混合培养的淋巴细胞数目减少，其中B淋巴细胞和T4淋巴细胞对雷公藤甲素毒性作用较为敏感；雷公藤甲素还能诱导血栓性浅静脉炎，同时炎症反应又可导致血小板、白细胞和纤维蛋白沉积而形成血栓，导致栓塞加重［23］。

（三）性腺毒性

生殖系统是雷公藤毒毒副作用的主要靶器官，女性表现为闭经，男性表现为精子减少。其作用强度和患者年龄、药物剂量及疗程明显相关。它作为一种细胞毒性药物主要作用于卵泡细胞，引起卵泡分泌雌激素水平下降，此外它还可降低孕激素水平，影响下丘脑-垂体-性腺轴激素水平导致月经周期的异常，致月经紊乱或闭经［24］。动物实验发现雷公藤可通过诱导NIH小鼠卵巢颗粒细胞线粒体凋亡导致卵巢损伤，其所致大鼠卵巢功能下降是可逆的，停药后其功能可自然恢复［25-26］。丁樱等［27］报道52例青春期服药女性中14例（26.92%）出现暂时月经异常，与服药总量和服药时间有关，均于停药2个月内恢复，6个月后正常。也有报道加用滋阴补肾，或补肾活血中草药有助于减轻雷公藤对性腺的损伤作用［28-29］。

（四）肾脏毒性

雷公藤的肾毒性主要作用在近曲小管和间质，通过降低近曲小管上皮细胞紧密联接相关蛋白occludin，JAM-1，ZO-1的表达与分布，影响近曲小管的跨细胞转运和细胞间转运，降低其重吸收功能［30-31］。S1P/SPK1/S1PR信号通路参与了肾毒性的产生。临床表现为逐渐发生或迅速出现少尿、水肿、血尿、蛋白尿、管型尿、腰痛或伴肾区叩痛等，严重者可出现急性间质性肾炎、急性肾功能衰竭。病理上可见肾小管细胞明显水肿，细胞颗粒样变性，肾小管坏死，肾小球囊性扩张，部分系膜基质增生，肾小管上皮细胞肿胀，较多管型等病理改变。其损害程度往往与剂量呈正相关。

（五）皮肤损害

常见类型有皮肤色素沉着、药疹、结节性红斑、口腔粘膜疱疹、皮肤变应性血管炎等，多无需特殊处理，多在减量或停药后消失。

三、雷公藤在肾脏病中的应用

黎磊石院士［32］自1977年报道雷公藤治疗肾小球肾炎以来，临床实践证实雷公藤及其制剂对多种原发性和继发性肾小球疾病有效，甚至可作为肾移植后抗排异维持用药［33］。Zhu等［34］采用Meta分析法分析了2000~2011年文献，发现雷公藤制剂能有效减少慢性肾脏病患者尿蛋白排泄约628 mg/d（95%CI -736~-521），降低血肌酐水平约10.66 μmol/L （95%CI-0.17~-0.06），与对照组均存在显著差异（P