文章来源：中国防痨杂志，2022，44(9): 869-879 .

doi: 10.19982/j.issn.1000-6621.20220225.

作者：国家感染性疾病临床医学研究中心/深圳市第三人民医院，北京大学深圳医院，中国医学科学院北京协和医院，中国防痨协会，《中国防痨杂志》编辑委员会，深圳市炎症与免疫性疾病重点实验室

通信作者: 邓国防，Email：[email protected]；王庆文，Email：[email protected]；赵岩，Email：[email protected]

基金资助：国家自然科学基金(82070016)；国家自然科学基金(81974253)；国家自然科学基金(81901641)；广东省感染性疾病(结核病)临床医学研究中心(2020B1111170014)；广东省自然科学基金面上项目(2019A1515011112)；深圳市科技创新委员会重点基础研究项目(JCYJ20200109140203849)；深圳市科技创新委员会重点基础研究项目(JCYJ20210324131813036)；深圳三名工程项目(SZSM201612009)

摘 要

风湿性疾病作为一类常见的自身免疫性疾病，治疗上经常使用糖皮质激素、免疫抑制剂、生物制剂和小分子靶向药物等，这些药物的应用往往会导致患者自身免疫功能异常，致使其具有较高的LTBI发生风险，且发展为活动性结核病的风险也显著增加。因此，在临床工作中，需要对符合筛查条件的风湿性疾病患者进行LTBI筛查。这就要求风湿免疫科医师和结核科医师加强协作，提高意识，针对需要进行LTBI筛查的风湿性疾病患者进行科学评估，制定规范的筛查流程和预防性治疗方案，以防范风湿性疾病患者合并LTBI后发展为活动性结核病。基于此，国家感染性疾病临床医学研究中心/深圳市第三人民医院、北京大学深圳医院、中国医学科学院北京协和医院、中国防痨协会、《中国防痨杂志》编辑委员会和深圳市炎症与免疫性疾病重点实验室共同组织国内结核病和风湿性疾病领域专家撰写了《风湿性疾病患者合并结核分枝杆菌潜伏感染诊治的专家共识》(简称“共识”)。本共识基于我国风湿性疾病患者合并LTBI的流行病学、循证医学证据和临床研究等方面数据，经过多次研讨并达成一致意见，供同道参考借鉴。

机体感染结核分枝杆菌(   Mycobacterium tuberculosis，MTB)后可表现为结核病和结核分枝杆菌潜伏感染(latent tuberculosis infection，LTBI)两种状态。LTBI是指机体感染MTB后对其抗原存在长期的免疫应答，但没有发生临床结核病，没有临床病原学或者影像学方面活动性结核病的证据。据估算，2018年全球近1/3的人群感染了MTB，2021年我国LTBI者数量逾2亿。LTBI不具有传染性，是否发展为活动性结核病与机体的免疫状态密切相关。在健康人群中，LTBI终身发展为活动性结核病的风险为5%~10%，且多发生在感染后的前5年内。近年来，随着风湿性疾病(rheumatic diseases)患者的增多及生存期的延长，使用糖皮质激素、免疫抑制剂、生物制剂和小分子靶向药物等的人群也相应增多。由于该类人群免疫功能异常，具有较高的LTBI发生风险，且发展为活动性结核病的风险也显著增加。因此，在临床工作中，需要对符合筛查条件的风湿性疾病患者进行LTBI检测。这就要求风湿免疫科医师和结核科医师加强协作，提高意识，针对需要进行LTBI筛查的风湿性疾病患者进行科学评估，制定规范的筛查流程和预防性治疗方案，以防范风湿性疾病患者合并LTBI后发展为活动性结核病。基于此，国家感染性疾病临床医学研究中心/深圳市第三人民医院、北京大学深圳医院、中国医学科学院北京协和医院、中国防痨协会、《中国防痨杂志》编辑委员会和深圳市炎症与免疫性疾病重点实验室共同组织国内结核病和风湿性疾病领域专家撰写了《风湿性疾病患者合并结核分枝杆菌潜伏感染诊治的专家共识》(简称“共识”)。本共识基于我国风湿性疾病患者合并LTBI的流行病学、循证医学证据和临床研究等方面数据，经过多次研讨并达成一致意见，供同道参考借鉴。

本共识采用世界卫生组织(World Health Organization，WHO)推出的“推荐分级的评价、制定与评估(grades of recommendations assessment，development and evaluation，GRADE)”证据质量分级和推荐强度系统(简称“GRADE 系统”)对证据质量和推荐强度进行分级(表1，2)。共识制订工作组召开多次会议，对每个具体临床问题和干预措施进行了充分的讨论，并提出10条推荐意见(表3)，之后以德尔菲法的形式向35名专家发放德尔菲问卷。德尔菲问卷内容主要以专家的个人信息、专家对每一条推荐意见的重要性评价和专家权威程度的自我评价三个部分构成，最后回收问卷29份。经统计分析发现专家的积极系数为0.83，积极性程度较高；专家群体权威系数均>0.8，说明专家权威程度较高；变异系数均1个月、TST硬结平均直径≥5mm的患者应予以警惕，有条件者建议进一步完善IGRA检测。

由于PPD采用的是MTB复合抗原，PPD中含有致病性分枝杆菌、非致病性分枝杆菌和卡介苗等的共同抗原，使得TST特异性较差，其结果易受卡介苗和非结核分枝杆菌(nontuberculous mycobacteria，NTM)感染的影响出现假阳性，即便TST呈阳性也不能鉴别是MTB感染、卡介苗接种亦或是NTM感染，不能真正反映人群中MTB感染的实际情况，特别是风湿性疾病患者的实际感染情况，故对于风湿性疾病患者而言其辅助诊断价值有限。我国现阶段常用PPD有BCG-PPD和TB-PPD两种，TB-PPD是从人型MTB中提纯的结核蛋白制成，而BCG-PPD是从卡介苗培养液滤液中提出蛋白制成。有文献报道，TB-PPD更适合开展LTBI筛查，符合成本-效益原则，建议有条件的地方推荐使用。

推荐意见5：风湿性疾病患者TST硬结平均直径≥10mm的阳性者或接受免疫抑制治疗时间>1个月、TST硬结平均直径≥5mm的患者应予以警惕，有条件者建议进一步完善IGRA检测。(2D)

(二)C-TST  

文献报道，C-TST具有低成本和高特异性的特点。目前，全球已研制成功的C-TST试剂包括丹麦研制的C-Tb(丹麦哥本哈根Statens血清研究所)，俄罗斯研制的Dia skin test和我国研制的重组结核杆菌融合蛋白(EC)等。该类试剂包含针对MTB的早期分泌抗原靶蛋白6(early secretory antigenic target 6，ESAT-6)和培养滤液蛋白10(culture filtrate protein 10，CFP-10)，可以诱导特异性的迟发型变态反应以鉴别是否存在MTB感染，由于这两种蛋白在卡介菌和其他大多数NTM中缺失，所以可以有效鉴别BCG接种与MTB感染。重组结核杆菌融合蛋白(EC)可以用于≥6月龄婴儿、儿童及95%。新型QFT-Plus的检测性能与QFT-GIT相当，总体敏感度为87.9%。需要注意IGRA结果的判读：阴性结果时不支持MTB感染状态的判定，需要结合临床表现进行综合评估，排除免疫功能缺陷或低下、接受免疫抑制剂治疗等情况下可能出现的假阴性结果；阳性结果时支持MTB感染状态的判定，提示体内存在被MTB致敏的T淋巴细胞，但是其结果可被部分NTM(如堪萨斯分枝杆菌、海分枝杆菌、苏尔加分枝杆菌、转黄分枝杆菌、胃分枝杆菌)感染所影响。

推荐意见6：对风湿性疾病患者而言，IGRA的准确性优于TST，建议风湿性疾病患者优先应用IGRA筛查LTBI。(1B)  

(四)LTBI检测方法的评价  

需要说明的是，LTBI尚缺乏诊断的金标准，在检测风湿性疾病患者是否存在LTBI时，各诊断方法存在差异。例如，美国一项针对200例类风湿关节炎患者的研究发现，T-SPOT.TB和TST的一致性较差(   Kappa=-0.019)。故目前多数文献推荐联合应用多种方法进行检测，比如IGRA联合TST以提高检测准确率。在风湿性疾病患者合并LTBI时，IGRA的准确性优于TST，建议风湿性疾病患者优先应用IGRA筛查LTBI。

推荐意见7：LTBI目前缺乏诊断的金标准，推荐在有条件时联合应用多种方法进行筛查，比如IGRA联合TST。(2D)

四、 风湿性疾病患者合并LTBI的筛查流程

应先进行详细的病史询问和相关症状体征的搜集，再进行LTBI的检测，必要时需要进行胸部X线摄片(简称“胸片”)检查或胸部CT扫描等，以全面评估。症状筛查主要包括：咳嗽、咳痰、痰中带血、咯血、反复发作的上呼吸道感染症状、胸痛、乏力、盗汗、气短、食欲不振、体质量下降、午后低热，女性患者可能会出现月经不调和闭经的现象，甚至不孕。少数患者会有急性表现，如中、高度发热和呼吸困难等。详细询问患者症状的主要目的是在进行预防性治疗之前排除活动性结核病和其他疾病，如果不存在以上可疑现象，可直接行LTBI的检测进行LTBI筛查。除相关症状的询问，还应询问患者既往结核病相关病史，包括结核病病史、接触史、治疗史、既往接种卡介苗的情况等，并评估危险因素。当风湿性疾病患者LTBI的检测结果为阳性时，需要开展结核分枝杆菌病原学检查以及胸部影像学检查，判断有无发展为活动性结核病。由于90%的结核病病灶在肺部，胸片检查可以检出大部分的活动性结核病，其缺点是不适用于肺外结核的筛查，如盆腔结核等。因胸部CT扫描对患者胸部肺结核的分辨率更高，在极少数患者出现可疑活动性肺结核症状时，建议行胸部CT扫描。筛查流程见图1。

五、风湿性疾病患者合并LTBI预防性抗结核治疗策略

(一)治疗原则  

符合本共识筛查条件的风湿性疾病合并LTBI的患者，在排除预防性抗结核治疗禁忌证后原则上均建议给予预防性抗结核治疗。有研究发现，预防性抗结核治疗提供的保护可持续到5年以上，因此，本共识建议既往完成规范抗结核治疗5年以内者可不予预防性抗结核治疗，建议此类患者在使用生物制剂的时候首选非TNFi。

推荐意见8：既往完成规范抗结核治疗5年以内者可不予预防性抗结核治疗，建议此类患者在使用生物制剂的时候首选非TNFi。(1B)  

合并LTBI的风湿性疾病患者如病情紧急需要立即启动生物制剂治疗时，临床医生可在充分评估患者LTBI激活风险后同时启动生物制剂和预防性抗结核治疗。若病情可暂缓生物制剂治疗时，应在预防性抗结核治疗1个月后启动生物制剂的治疗，但建议尽可能在预防性抗结核治疗完成之后再启动TNFi治疗。对于糖皮质激素和免疫抑制剂的启用时机并没有明确规定，建议参考上述生物制剂的标准执行。

预防性治疗期间出现活动性结核病的症状、体征及其他相应证据时，应及时停止预防性抗结核治疗，并按活动性结核病的诊治流程进行，如确诊活动性结核病应选择标准的抗结核化疗方案进行治疗。

推荐意见9：若病情允许，建议合并LTBI的风湿性疾病患者在预防性抗结核治疗至少1个月后再启动生物制剂治疗；如病情紧急，需要立即启动生物制剂治疗时，建议在充分评估风险后同时启动生物制剂和预防性抗结核治疗。(2D)  

(二)预防性抗结核治疗方案(表5)  

1.异烟肼联合利福喷丁每周疗法(3HP方案)：即服用3个月异烟肼+利福喷丁(异烟肼：每周15mg/kg；利福喷丁：每周750~900mg)，见表5。此方案为目前国际上新增的推荐方案，其优点是疗程短、治疗完成率高、疗效好，缺点是费用偏高，虽然减少了服药次数但是每次服药量较多。

2.利福平单药每日疗法：即服用4个月利福平(0.45~0.6g/d)，其疗效与异烟肼单药疗法相似，但肝毒性较小。该方案的缺点是与其他药物的相互作用较多，比如利福平与小分子靶向药物托法替布联用会降低托法替布的疗效。当存在使用利福平禁忌时，可以改用利福喷丁，建议使用3HP方案。

3.异烟肼联合利福平每日疗法：即服用3个月异烟肼+利福平(异烟肼：0.3g/d；利福平：0.45~0.6g/d)，该方案与异烟肼单药疗法相比疗效相似，但是治疗时间短，使其依从性和完成率较高，是国际上推荐的首选方案之一。其缺点是两种药物联用可能比单独使用两种药物中的一种有更大的肝毒性风险。

4.异烟肼单药每日疗法：即服用6~9个月异烟肼(0.3g/d)。其缺点是治疗时间较长，治疗完成率较低，并且具有一定的肝毒性。

推荐意见10：异烟肼、利福平单药或联合用药方案原则上均可使用，但建议优先推荐使用3HP方案。(1A)  

(三)风湿性疾病患者合并LTBI符合预防性抗结核治疗但因故未接受治疗的管理  

对符合预防性抗结核治疗但因故未接受治疗者，应建议密切随访观察。对于该类人群应尽量避免选用TNFi，建议选择其他的生物制剂。如需使用TNFi，应该在接受TNFi治疗的第3、6、12个月行胸片检查或胸部CT扫描。使用非TNFi的风湿性疾病患者应该在发现LTBI的前2年内每6个月复查1次，在2年后每年复查1次。在随访时需要评估患者是否有进展为活动性结核病的可能，一旦出现活动性结核病的症状和体征，无需等待复查节点，要及时复诊并按活动性结核病的诊治流程进行。其次，未接受预防性治疗者继续使用糖皮质激素及免疫抑制剂发展为活动性结核病的风险可能成倍增加，需向患者加以说明，并规律随访。

 (四)风湿性疾病患者合并LTBI预防性抗结核治疗的管理  

对于诊断为风湿性疾病患者合并LTBI实行预防性治疗前需进行登记，开展健康教育，签署知情同意书，落实预防性治疗督导管理措施，做好治疗期间的随访观察和疗程结束的评价。评价内容包括治疗期间是否规律服药，药物不良反应发生情况，以及是否完成治疗疗程等。为了防止不规律用药产生耐药性和减少抗结核药物不良反应的发生，治疗期间应有监督管理措施，保证服药者的依从性，以使其能够顺利完成治疗疗程。需要强调的是，在治疗期间，若患者出现可疑活动性肺结核症状或体征时，建议立即行胸片检查或胸部CT扫描，有条件的医疗机构建议同时行痰涂片、GeneXpert MTB/RIF和痰培养，以进一步排查有无活动性结核病。治疗结束后的随访同上述未接受预防性抗结核治疗患者的管理。

六、总结与展望

风湿性疾病患者合并LTBI发生率日益增高，符合筛查条件的风湿性疾病患者应尽早进行LTBI检测，并及时诊断、预防性治疗及规范管理，可以明显降低患者发展为活动性结核病的风险。但目前全球对于风湿性疾病患者合并LTBI的危险因素评估、筛查方法应用、预防性抗结核治疗指征及管理策略的相关文献的证据级别有待提高。因此，亟待结核病和风湿免疫疾病领域的医务工作者加强密切合作，广泛开展临床队列研究，尤其是前瞻性随机对照研究，有望获得高的循证医学证据，以进一步科学规范指导临床实践。

执笔者  邓国防 王庆文 陈秋奇 吴文琪 钟剑球

参加讨论与撰写本共识的主要专家(按姓氏笔画排序)：王华(安徽省胸科医院)、王庆文(北京大学深圳医院)、王黎霞(《中国防痨杂志》期刊社)、邓国防(深圳市第三人民医院)、石桂秀(厦门大学附属第一医院)、卢洪洲(深圳市第三人民医院)、卢水华(深圳市第三人民医院)、叶志中(深圳市福田区风湿病专科医院)、叶珊慧(广州医科大学附属第一医院)、付亮(深圳市第三人民医院)、邝浩斌(广州市胸科医院)、成诗明(中国防痨协会)、刘爱梅(广西壮族自治区胸科医院)、许韩师(中山大学附属第一医院)、李洋(广东省人民医院)、李娟(南方医科大学南方医院)、李涯松(浙江省人民医院)、李敬文(《中国防痨杂志》期刊社)、吴文琪(北京大学深圳医院)、吴桂辉(成都市公共卫生临床医疗中心)、吴锐(南昌大学第一附属医院)、何娟(北京大学深圳医院)、沙巍(同济大学附属上海市肺科医院)、初乃惠(首都医科大学附属北京胸科医院)、张齐龙(江西省胸科医院)、张志毅(哈尔滨医科大学附属第一医院)、张学武(北京大学人民医院)、张培泽(深圳市第三人民医院)、陈心春(深圳大学医学部)、陈秋奇(广东医科大学研究生院)、陈效友(首都医科大学附属北京地坛医院)、邵凌云(复旦大学附属华山医院)、武丽君(新疆维吾尔自治区人民医院)、范永德(《中国防痨杂志》期刊社)、范琳(同济大学附属上海市肺科医院)、金龙(黑龙江省传染病防治院)、宗佩兰(江西省胸科医院)、赵永胜(北京大学深圳医院)、赵岩(中国医学科学院北京协和医院)、胡朝晖(《中华医学杂志》社有限责任公司)、钟剑球(北京大学深圳医院)、施春花(江西省人民医院)、洪小平(深圳市人民医院)、梅轶芳(深圳市第三人民医院)、梁瑞霞(河南省胸科医院)、谭守勇(广州市胸科医院)、穆荣(北京大学第三医院)

参考文献略

注：除非特别声明，本公众号刊登的所有文章不代表《中国防痨杂志》期刊社的观点。

编辑：王   然   

审校：郭   萌

发布日期：2022-09-14