1月25日，国际学术期刊Journal of Biological Chemistry在线发表了中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所王恩多研究组及合作者的最新研究成果：“A Human Disease-causing Point Mutation in Mitochondrial Threonyl-tRNA Synthetase Induces both Structural and Functional Defects”。

        线粒体功能损伤会引起一系列疾病的发生。人线粒体苏氨酰-tRNA合成酶(hmtThrRS)作为线粒体翻译机器的重要成员，由核基因TARS2编码，在胞质中合成，通过入线粒体信号（MTS）进入线粒体发挥功能。氨基酰-tRNA合成酶(AARS)催化氨基酸与tRNA结合生成氨基酰-tRNA为蛋白质合成提供原料。同时，AARS通过对氨基酸和tRNA的专一识别来确保为蛋白质合成提供原料的正确，质量控制蛋白质生物合成。临床研究表明，hmtThrRS P282L突变导致线粒体脑肌病，初生儿在出生数月后死亡。但是，P282L突变导致线粒体脑肌病的分子机理还不清楚。此外, hmtThrRS对底物的识别方式、介导的线粒体蛋白质合成的保真性机制都有待阐明。

        在王恩多研究员的指导下，博士研究生王勇、阮志荣及副研究员周小龙等人借助原核表达系统、定点突变、CD光谱、酶动力学等生物化学手段发现：hmtThrRS可以误活化Ser,并且借助转移后编校活力清除误活化的产物，保证蛋白质合成原料的正确；进一步阐释了hmtThrRS识别tRNA的机制；发现P282L突变会导致hmtThrRS氨基酰化活力和编校活力下降和降低hmtThrRS结构的稳定性，从而，降低蛋白质合成的速度与保真性。该研究丰富了人们对线粒体中蛋白质生物合成的质量控制机理的认识，揭示了hmtThrRS P282L突变引起线粒体脑肌病的致病机理。研究中还发现线粒体中除存在hmtThrRS外，还存在基因剪切突变体编码的hmtThrRS-SV。免疫荧光及免疫共沉淀结果显示，两种ThrRS均定位于线粒体中。 hmtThrRS形成同源二聚体行使功能；而另一种同源异形体hmtThrRS-SV不能形成同源二聚体，暗示它在线粒体中可能具有其它的功能，提出了值得进一步研究的重要科学问题。

        该项研究获得国家基础研究基金、国家自然科学基金、中科院、上海市科委等的经费资助。数据收集工作得到生化与细胞所公共技术服务中心的支持。

hmtThrRS Pro282保守性及其结构示意图