长三角肿瘤专科联盟会长

疾病负担沉重，化疗担当“主力”

胰腺癌的诊疗现状呈现典型的“三高三低”特点，即发病率高、死亡率高、复发转移率高，早期诊断率低、药物有效率低、5年生存率低[2]。我国2020年新发病例数达12.49万例，占到了全球病例的1/4以上[1]，因此我国的胰腺癌疾病负担尤为沉重。

近年来，靶向、免疫治疗在众多瘤种中大放异彩，但在胰腺癌领域始终步履艰难。尽管已经发现约1/4的胰腺癌患者携带可干预的靶点[4]，但基本均属于“高特异、低覆盖”、阳性率低，且缺乏充分的临床研究数据支持；同时，国内胰腺癌患者中基因检测比例尚低，因而靶点检出率有限。由于胰腺癌普遍的“冷肿瘤”生物学特性，免疫治疗似乎更是“怀才不遇”、难以“大显身手”。

纵观胰腺癌系统治疗发展的历史长河，“走走停停”二十余载，化疗依然是不变的基石，肩负着胰腺癌患者的治疗重任。

从单药到联合，

吉西他滨与氟尿嘧啶撑起一线化疗大半“江山”

回溯胰腺癌化疗探索历程， 1997年基于一项确证性随机试验[5]中吉西他滨单药用于新诊断晚期胰腺癌患者治疗相较于5-氟尿嘧啶（5-FU）的优效性，吉西他滨获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于转移性胰腺癌一线治疗，成为首个获批胰腺癌适应证的药物。此后，临床一直在寻找可以超越吉西他滨的化疗单药或联合方案。

2007年开始，一项国外研究在吉西他滨基础上联合厄洛替尼虽取得了阳性结果[6]，但总生存期（OS）获益幅度有限，且该研究人群均为高加索人，对中国临床指导价值有限[7]。同为高加索人[8]的另外一项国外研究，在吉西他滨基础上联合卡培他滨虽显著改善了客观缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS），但OS以阴性结果告终，该方案也仅获得Ⅲ级推荐[7]。

2011年，基于PRODIGE研究组的前瞻性试验结果[9]，转移性胰腺癌一线治疗格局迎来重大革新，FOLFIRINOX成为新增标准方案，较吉西他滨单药将中位OS延长了4.3个月（11.1个月 vs 6.8个月，P＜0.001），实现了数量级的跨越，以5-FU为代表的氟尿嘧啶类药物成为与吉西他滨比肩而立的基础用药。但该方案毒性较大。

2013年，基于Ⅲ期MPACT研究的阳性结果[10]，吉西他滨+白蛋白紫杉醇（AG）也成为一线治疗标准方案之一，尽管其耐受性相对较好，但OS改善幅度（8.7个月 vs 6.6个月，P＜0.001）略逊于FOLFIRINOX方案。此外，基于Ⅲ期GEST研究[11]、NOTABLE研究[12]，替吉奥单药、吉西他滨+尼妥珠单抗分别纳入一线治疗Ⅰ级推荐，吉西他滨+替吉奥纳入Ⅱ级推荐（表1）。

表1 2022 CSCO指南胰腺癌一线治疗推荐

总的来说，AG和FOLFIRINOX是当前转移性胰腺癌一线治疗应用最为广泛的两类方案，但未尽之需依然显著，疗效亟待进一步提升。今年6月发布的美国国立综合癌症网络（NCCN）指南[13]中，基于Ⅲ期NAPOLI-3研究的阳性结果[14]，NALIRIFOX（伊立替康脂质体+5-氟尿嘧啶+亚叶酸钙+奥沙利铂）被新增推荐为局部晚期或转移性胰腺癌一线治疗方案。将FOLFIRINOX升级为NALIRIFOX，中位OS与FOLFIRINOX[9]一致，安全性较佳，为一线治疗带来了新的重要突破（图1）。

图1 胰腺癌一线化疗主要探索历程

二线探索屡屡受挫，

伊立替康脂质体率先突破

相比转移性胰腺癌的一线化疗，二线化疗的探索之路更为坎坷、曲折。2008年，XELOX方案（卡培他滨+奥沙利铂）小样本单臂Ⅱ期研究[15]“身先士卒”，疗效不尽如人意。此后，多项Ⅱ期研究“前赴后继”，探索了FOLFIRI和FOLFOX方案二线治疗的疗效，结果均显示生存获益有限[16，17]。

2014年是“热闹”的一年，Ⅲ期PANCREOX研究[18]和CONKO-003研究[19]相继公布了结果，5-FU走上二线治疗“舞台”中央。这两项研究均采用了奥沙利铂联合5-FU/LV的方案，然而结果却大相径庭，CONKO-003研究成功，奥沙利铂+5-FU/LV较5-FU/LV显著生存获益；但PANCREOX研究却告败，mFOLFOX6未能胜过5-FU/LV。因此，奥沙利铂+5-FU/LV的价值依然“悬而未决”。

2015年，伊立替康脂质体“联袂”5-FU/LV，在Ⅲ期NAPOLI-1研究[20]中“完胜”5-FU/LV，中位OS[6.1个月vs 4.2个月，风险比（HR）=0.67，P=0.012]和中位PFS（3.1个月 vs 1.5个月，HR=0.56，P=0.001）均取得了兼具统计学和临床双重获益的阳性结果，该方案由此在国外获批了转移性胰腺癌二线治疗适应证，填补了领域空白。

此外，Ⅱ期JapicCTI-111554研究[21]比较了S-1+亚叶酸与S-1，另一项Ⅱ期试验对比了S-1+伊立替康与S-1[22]，Ⅲ期SEQUOIA研究对比了pegilodecakin（聚乙二醇化IL-10）+ FOLFOX与FOLFOX[23]，均未能获得OS阳性结果，再度反映出二线治疗突破的艰难（图2）。

图2 胰腺癌二线化疗主要探索历程

胰腺癌的二线治疗已经在一定程度上取得了进展，但从当前指南可以看到，治疗方案选择仍较有限（表2）。因此，临床需要新的方案进一步丰富选择、提高疗效、优化格局。Ⅲ期EP-GF-301研究、CSPAC-010研究等正在进行中，期待结果的公布。

表2 2022 CSCO指南胰腺癌二线及以上治疗推荐

PAN-HEROIC-1研究再创新高，

有望优化二线治疗格局

如前所述，NAPOLI-1研究确证了伊立替康脂质体的价值，但该研究中亚洲人群占比不足30%，且未纳入中国大陆患者。2022年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）和中国临床肿瘤学会（CSCO）年会中，全国多中心Ⅲ期随机对照试验PAN-HEROIC-1研究重磅公布了阳性结果[24,25]，该研究为全中国人群入组，丰富了中国人群获益数据。得益于恒瑞医药自主研发的HR070803的独特工艺, PAN-HEROIC-1研究的疗效和安全性数据均取得了出色的成绩，成为首项完全针对中国人群开展的伊立替康脂质体联合5-FU/LV二线治疗晚期胰腺癌且获得阳性结果的临床研究。

PAN-HEROIC-1研究由秦叔逵教授和王理伟教授共同领衔，全国62家中心携手参与。纳入了298例吉西他滨一线治疗失败或不耐受的局部晚期或转移性胰腺癌患者，按1:1随机分配至HR070803+5-FU/LV组（149例）或安慰剂+5-FU/LV组（149例），接受相应的二线治疗。主要终点为OS。中位随访12.81个月，与安慰剂+5-FU/LV组相比，HR070803+5-FU/LV组中位OS显著延长（7.39个月），死亡风险降低37%，且预设的关键亚组一致从HR070803+5-FU/LV治疗中OS获益；中位PFS接近对照组的3倍（4.21个月vs 1.48个月，HR=0.36，P