人体代谢：途径和临床方面

Rhys D. Evans, Lisa C. Heather,

Human metabolism: pathways and clinical aspects,

Surgery (Oxford),

Volume 40, Issue 4,

2022,

Pages 219-226,

ISSN 0263-9319,

https://doi.org/10.1016/j.mpsur.2022.01.004.

(https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0263931922000163)

Abstract: Metabolism describes the series of chemical reactions that are concerned with the provision of energy to biological systems. They may be divided into reactions involved in energy yield (catabolism: demand exceeds supply), and energy storage (anabolism: supply exceeds demand). Regulation of these pathways is critical for homeostasis, and derangements in metabolism are seen in a wide variety of pathological processes. Understanding metabolism is key to the treatment of many diseases, notably diabetes, as well as underpinning clinical nutritional support.

Keywords: Carbohydrates; diabetes; lipids; metabolism; proteins

新陈代谢描述了一系列与向生物系统提供能量有关的化学反应。它们可以分为参与能量产生（分解代谢：需求超过供应）和能量储存（合成代谢：供应超过需求）的反应。这些途径的调节对于体内平衡至关重要，并且在各种病理过程中都可以看到代谢紊乱 。了解新陈代谢是治疗许多疾病（尤其是糖尿病）的关键，也是临床营养支持的基础。

新陈代谢这个词来源于希腊语“改变”，描述了一系列生化反应，这些反应为身体提供维持生物功能所需的能量（例如生物合成，维持离子梯度，肌肉收缩，发热）。这种能量最终必须来自食物。在基础条件下测量的能量产生速率 - “基础代谢率”（BMR） - 受许多因素的影响，包括肌肉收缩，食物摄入，大小，性别，年龄，温度，败血症，癌症和几种激素，包括甲状腺激素和儿茶酚胺。代谢率可以通过测量耗氧量（VO2;间接量热法）。

将食物中过量的富含能量的底物前体转化为复杂能量储存分子的过程称为合成代谢，而降解底物以动员生物可用能量的过程称为分解代谢。这些途径的不平衡导致恶病质或肥胖。组织具有专门的代谢功能（例如，脂肪组织储存底物，肌肉氧化底物，哺乳期 乳腺 出口底物）。肝脏是一种代谢“变压器”，调节组织之间的底物供应，胰腺检测营养状况并发出信号。

代谢能量以两种主要形式携带：（i）“高能”磷酸基团，包括ATP，GTP和磷酸肌酸;和（ii）氢化物离子（有效，电子）载体，如NADH，FADH 2和NADPH。这些分子用于整个细胞的化学反应，如果没有外部能量输入，就不会发生，因为它们在能量上是不利的。除了在代谢途径中携带能量外，细胞能量电荷和氧化还原电位是代谢的主要调节因子。

能源基板

能量来自三组富含能量的化合物：碳水化合物，脂质（脂肪）和蛋白质（氨基酸）（图1）。碳水化合物（水合碳：C（H）  2O)n）是可溶性的，快速且易于运输，相对无毒，并且在缺氧或缺氧时，当氧气可用性有限时，可以厌氧产生一些能量厌氧。然而，它们的水溶性意味着在作为糖原的储存形式中，它们保留了大量的水;此外，碳水化合物被部分氧化，因此不含与脂质一样多的能量。因此，仅存储有限的数量。相比之下，脂质高度减少且能量密度很高，因此它们是自由生活动物的主要能量储存库，并且是大多数组织的主要能量提供者。然而，它们的不溶性使脂质缓慢动员，并且与碳水化合物不同，它们不能厌氧地产生能量，因此不能被红细胞和肾髓质使用。此外，它们不能穿过血脑屏障，因此不能被CNS使用。由于脂质减少得更多，因此需要相对更多的氧气来从中提取能量（2.8 ATP / O2）与碳水化合物（3.7 ATP/O）相比2），这在高工作负荷/氧挑战组织中可能至关重要，例如心肌和锻炼骨骼肌。此外，非酯化脂肪酸形式的脂质是两亲性的（类似洗涤剂），因此对膜具有破坏性并且可能有毒。氨基酸具有与碳水化合物相似的能量产量，大多数可以转化为葡萄糖。在碳水化合物消耗（例如饥饿）的条件下，某些蛋白质可以被分解以产生氨基酸，以转化为碳水化合物以供应葡萄糖依赖性组织。虽然蛋白质不是专门储存来提供能量的，但它们在碳水化合物耗尽（例如饥饿）的分解代谢状态下充当虚拟碳水化合物供应。

‍图 1.在分解代谢中，大储存大分子在转化为乙酰辅酶A之前被分解成中间底物，乙酰辅酶A是线粒体中TCA（三羧酸）循环的常见燃料。乙酰辅酶A被氧化成二氧化碳和电子传递链中的能量产率，以产生ATP。在能量过剩（合成代谢）的条件下，合成大分子用于能量储存。

三个主要底物基团的代谢在线粒体中共同的中间体乙酰辅酶A处汇聚（图1）。乙酰辅酶A可以进入三羧酸（TCA;克雷布斯）循环并完全氧化为3 NADH，1 FADH  2，1 个 GTP 和 2 个 CO2。氢化物载体在氧气存在下将电子传递到电子传递链，并通过氧化磷酸化（和H2O).

胰腺是检测代谢状态的关键器官。胰腺β细胞感知高血糖并释放胰岛素作为响应。胰腺α细胞  释放胰高血糖素  以响应低血糖浓度。碳水化合物和脂质的利用是相互相关的（Randle循环），这是一种部分由胰岛素协调的机制。

碳水化合物代谢

碳水化合物代谢以己糖葡萄糖（C  6H12O6）。在葡萄糖转运蛋白（GLUT）摄取到细胞之后，葡萄糖被己糖激酶（肝脏和胰腺：葡萄糖激酶）迅速磷酸化为葡萄糖-6-磷酸（G6P）;G6P是碳水化合物代谢的中心枢纽，可用于糖酵解和糖原合成（糖原生成），但它也可能来自糖原分解（糖原分解）和非碳水化合物前体（糖异生），这取决于组织和流行的代谢状态。

糖原

碳水化合物以有限的量储存在大多数组织中，作为细胞质糖原颗粒，作为组织内可用的能量资源（因此独立于血液供应），在需要时快速利用。糖原是葡萄糖的聚合物，糖原合酶组装成线性链，但每8-10个葡萄糖残基就会引入一个分支点。这产生了具有许多游离（“非还原性”）末端的高度支化的树状结构，这使得糖原磷酸化酶在糖原分解过程中能够快速释放葡萄糖。在储存糖原以供自身利用的组织中（例如肌肉），糖原分解产生的G6P经历糖酵解以产生能量;然而，在肝脏中，G6P被葡萄糖-6-磷酸酶去磷酸化为游离葡萄糖，游离葡萄糖被释放到血液中以维持血糖水平。葡萄糖-6-磷酸酶的遗传缺乏引起冯·吉尔克病，这是最常见的糖原贮积病。肝脏储存约100克糖原，足以供应身体约12-24小时，而   骨骼肌   储存约350克糖原，足以维持约70分钟的肌肉收缩。  

糖酵解

葡萄糖在所有细胞的细胞质基质中通过糖酵解裂成丙酮酸（图2），并在不使用氧气的情况下产生能量。一分子葡萄糖产生两个丙酮酸分子，2 NADH和2 ATP，后者通过底物级磷酸化。丙酮酸盐可以导入线粒体并脱羧成乙酰辅酶A（见图1），保留在细胞质基质中并还原为乳酸盐，或转氨为氨基酸丙氨酸。它的命运取决于组织，氧气的可用性和循环激素。因此，在肌肉中，糖酵解分裂葡萄糖以提供能量（丙酮酸完全氧化成CO）  2 通过乙酰辅酶A），但在肝脏中，过量的葡萄糖通过糖酵解分解为丙酮酸盐，然后是乙酰辅酶A，并用于脂质合成（见图1）。糖酵解受到荷尔蒙和代谢信号的严格调节，并通过AMP，ATP和柠檬酸盐的变构作用与细胞的能量状态相关联。

图 2.乙醇生产途径（例如酵母）以颜色显示。乳酸和乙醇生产都是真正的发酵反应。1：乳酸脱氢酶2：醇脱氢酶3：乙醛脱氢酶。

葡萄糖异生作用

糖异生是从非碳水化合物来源合成葡萄糖，通常在分解代谢状态下是活跃的，例如餐后/饥饿，运动，主要发生在肝脏中（与其维持血糖水平的作用一致），并且在肾脏中具有一些有限的活性。当膳食碳水化合物来源有限时，它允许身体制造新的葡萄糖，并受胰高血糖素等激素和底物供应的调节。该途径不仅仅是糖酵解的逆转，因为糖酵解的几种反应是不可逆的，但许多步骤都是两种途径共享的。糖异生的基础物是丙酮酸盐，来源于氨基酸丙氨酸的转氨（来自身体蛋白质的蛋白水解）或来自厌氧代谢产生的乳酸盐的再氧化  。甘油，来自 甘油三酯（三酰基甘油，TAG）的脂解，也可用于葡萄糖合成（因此，尽管脂肪酸不能转化为葡萄糖，但储存脂质的分解确实会产生少量的碳水化合物）。调节血糖浓度是肝脏的主要功能，肝功能衰竭的特征在于血糖水平下降。

乳酸和乙醇代谢

在具有线粒体的组织和氧气存在下，来自糖酵解的NADH通过线粒体内膜中的电子传递链再氧化为NAD，并产生ATP。在没有线粒体（例如红细胞）或处于缺血/缺氧状态的情况下，必须通过乳酸脱氢酶（LDH）将丙酮酸还原与乳酸盐联系起来，使糖酵解继续，从而从细胞质基质中的NADH再生NAD（见图2）。乳酸积累和糖酵解继续进行，通过厌氧代谢提供有限的ATP产生：“同乳酸发酵”。缺氧组织（例如运动肌肉，缺血性心肌）或线粒体（红细胞）将乳酸输出到肝脏，在那里它被重新氧化成丙酮酸，然后经历糖异生，再生葡萄糖以再出口到肌肉或红细胞：Cori循环（图3）。在临床背景下，血乳酸升高是危重患者的常见发现。高乳酸血症/乳酸性酸中毒（血液 [乳酸] >2.5 mM） 可能是由于外周（肝外）生成增加（例如组织缺血/缺氧），但也可能是由于中枢（肝）糖异生或肝血流量减少，并且是肠系膜/肝缺血的早期体征。该循环在恶性肿瘤中也起作用。癌细胞具有高度糖酵解性，即使在有足够氧气的情况下也能从葡萄糖中产生乳酸;这种有氧糖酵解被称为Warburg效应。乳酸盐被“宿主”肝脏在一个能量低效的循环中回收。 肿瘤通常也利用大量的谷氨酰胺;这些过程的一个可能的解释是，这为肿瘤提供了生物合成底物（包括戊糖磷酸途径的产物）来支持其快速生长。在癌症中看到的体重减轻和消瘦（恶病质）的原因尚不确定，但可能不仅仅是由于肿瘤对宿主的精力负担 - 宿主和肿瘤衍生的各种信号（例如细胞因子如TNFα（“cachectin”，oncometabolites）可能参与在这种情况下看到的代谢重编程。  ++

图 3.糖酵解厌氧产生少量ATP，但在没有氧气的情况下，丙酮酸不能被氧化，必须还原为乳酸。它被运送到肝脏以再生葡萄糖。高血乳酸水平可由外周生成增加引起，但也可由肝灌注或功能下降引起。

某些生物体（例如酵母）有另一种策略来再生用于糖酵解的NAD - 酒精发酵。在这里，丙酮酸盐脱羧成乙醛（和二氧化碳，酿造的特征气态产物），然后通过酒精脱氢酶还原为乙醇，与NADH的氧化有关，再生NAD（见图2）。乙醇积累，并抑制竞争微生物。当乙醇被人类摄入时，其代谢对NAD：NADH比率（氧化还原电位）有多重影响。在肝脏中，乙醇被酒精脱氢酶氧化成乙醛，乙醛被醛脱氢酶进一步氧化成乙酸盐，这两种酶都产生NADH（和潜在的活性氧）。乙酸盐转化为乙酰辅酶A，提供丰富的能量来源。然而，高水平的NADH抑制乳酸盐氧化成丙酮酸盐，限制了糖异生前体的可用性并导致轻度代谢性乳酸性酸中毒。结果是糖异生和低血糖减少。此外，TCA循环和脂肪酸β氧化被抑制，而脂肪生成增加（乙酰辅酶A增加），导致肝脂质积累和酒精性脂肪肝。+++

戊糖磷酸途径

G6P也用于胞质戊糖磷酸途径（PPP）。该途径产生NADPH和戊糖（5-碳）糖核糖-5-磷酸，其用于合成核苷酸和芳香族氨基酸。NADPH为某些合成代谢反应提供能量，例如脂肪生成，并且还以还原（活性）形式（GSH）维持抗氧化剂谷胱甘肽。PPP的起始步骤将NADP还原为NADPH，并由葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PDH）催化。缺乏这种酶在赤道地区很常见;它是一种X连锁疾病，并且发生了许多G6PDH缺乏症的变体。继发于低 G6PDH 活性的 NADPH 缺乏导致谷胱甘肽水平降低，对红细胞的氧化损伤增加，血红蛋白变性表现为水疱细胞和亨氏体，表现为溶血性贫血。溶血危象可能由各种药物和化学物质诱发，包括亚甲蓝和摄入的蚕豆（favism）。G6PDH突变可能在进化过程中被耐受，因为红细胞中缺乏NADPH衍生的抗氧化剂活性会抑制疟疾寄生虫。+

调节碳水化合物代谢

胰岛素是碳水化合物代谢的主要合成代谢信号。胰腺β细胞分泌胰岛素以响应血糖升高，从而刺激血液中的葡萄糖摄取，以及合成代谢过程，如肝糖原和糖酵解，导致血糖降低。胰岛素还抑制分解代谢途径，如糖原分解和糖异生。磺脲类药物作用于胰腺β细胞中ATP敏感的钾通道，以修改将葡萄糖感应与该组织分泌胰岛素联系起来的机制，导致胰岛素输出增加。交感神经激活和几种激素，包括儿茶酚胺，皮质醇和生长激素，刺激肝脏糖原分解和糖异生，葡萄糖释放到血液中，但胰高血糖素是主要的分解代谢信号，通过刺激肝脏葡萄糖产生和抑制相互合成代谢途径来提高血糖。双胍二甲双胍抑制肝脏糖异生，降低糖尿病患者的肝葡萄糖产生。

脂类代谢

脂肪酸用于氧化组织中的能量产生。由于它们是两亲的并且具有潜在的毒性，因此它们的血浆浓度在生理上不会上升到超过∼0.5mM，并且它们与白蛋白结合运输（“游离”脂肪酸更正确地称为非酯化脂肪酸[NEFA]）。三种脂肪酸酯化为甘油会产生非常疏水的TAG - 一种高效的能量储存分子。水性血浆中的TAG运输要求将其携带在富含TAG的脂蛋白（TGRLP）的疏水核心中。

脂质动员

脂质动员发生在分解代谢状态（如禁食、饥饿和运动）期间。脂肪组织储存最大量的TAG（∼15 kg），通过 脂肪酶（包括激素敏感脂肪酶，HSL）的作用进行脂肪分解，将三种脂肪酸（FA）和一种甘油释放到循环中以用于身体其他部位：甘油被肝脏用于糖异生，脂肪酸被氧化组织用于ATP生产。其他组织将TAG储存在脂质液滴中，作为细胞内能量资源供其自身利用。最近的证据表明，过度的组织脂质积累，例如在胰岛素抵抗状态下，如2型糖尿病，会导致组织功能障碍（以及进一步的胰岛素抵抗：“脂毒性”）。

来自血浆的NEFA摄取既涉及跨细胞膜的扩散，也涉及通过CD36 / FAT（FA转座酶）和FA结合和转运蛋白促进摄取， 随后摄取后，FA可以在细胞质基质中重新酯化为细胞内甘油三酯或迁移到线粒体进行氧化。然而，长链FA在与其载体CoA结合时不能穿过高选择性的线粒体内膜，因此，FA在肉碱酰基转移酶-1（CAT-1）引发的肉碱穿梭上运输。CAT-1被丙二酰辅酶A抑制，丙二酰辅酶A是第一个承诺的脂肪生成中间体，是防止同时FA合成和分解的互惠机制，也是FA氧化的主要调节机制。

β氧化

线粒体内的脂肪酸现在经历β氧化。FA链的β碳受到攻击，FA链的2碳段作为乙酰辅酶A释放。重复这种氧化循环，直到整个FA链被分解成多种乙酰辅酶A，NADH和FADH。2.乙酰辅酶A在TCA循环中经历进一步的氧化;所有NADH和FADH2然后产生的电子传递链被氧化，产生大量的ATP（见图1）。许多基于酶突变的线粒体疾病现在已被识别，通常表现为肌肉无力，但表现出多种表型。中链酰基辅酶A脱氢酶（MCAD）缺乏症会损害线粒体内脂肪酸的β氧化，限制其作为氧化组织中燃料的使用，并增加对葡萄糖代谢的依赖性以产生ATP。

酮体

在肝脏中，来自β氧化的乙酰辅酶A也可用于酮体合成（生酮作用）。酮体，乙酰乙酸盐和β-羟基丁酸盐，是乙酰辅酶A的水溶性可运输形式，其可以被大脑和其他氧化组织用作分解代谢条件下的葡萄糖节约燃料，如饥饿。生酮作用仅发生在肝脏中。然而，肝脏缺乏酮体利用（酮解）的途径，防止了徒劳的底物循环。乙酰乙酸酯自发脱羧为丙酮，丙酮在人类中可能没有生理功能，但挥发性并在呼吸中排泄，在糖尿病酮症酸中毒中存在特征性的甜味气味。生酮的中间体是羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）;HMG-CoA也可以通过HMG-CoA还原酶转化为甲羟戊酸，并最终转化为胆固醇（见图1）。HMG-CoA还原酶是胆固醇合成的限制步骤，是被他汀类药物抑制的酶。

脂质合成和脂蛋白代谢

来自剩余碳水化合物和氨基酸的过量乙酰辅酶A被组装成脂肪酸，用于肝脏和脂肪组织的细胞质基质中的能量储存（脂肪生成）（见图1）。起始步骤涉及通过乙酰辅酶A羧化酶（ACC）从乙酰辅酶A产生丙二酰辅酶A，并且受到高度调节。丙二酰基是脂肪酸合成酶（FAS）的供体，FAS是一种多催化多肽，使用NADPH作为能量的重复循环中将生长中的脂肪酸链延长2个碳。虽然β氧化发生在线粒体中，但脂肪生成发生在细胞质基质中，这是细胞内区室化限制两个相反途径的无效底物循环的一个例子。然后将三个FA酯化为磷酸甘油酯以形成TAG。在肝脏中合成的TAG接下来必须出口到脂肪组织中进行储存。

TAG必须在血浆中通过专门的载体颗粒 - 脂蛋白运输。富含TAG的脂蛋白包括磷脂单层壳，嵌入的蛋白质（载脂蛋白，其指导颗粒的命运），TAG的疏水核心，以及胆固醇（酯化）和脂溶性维生素。TGRLPs包括乳糜微米（CM），由肠道从外源性膳食脂肪合成，以及极低密度脂蛋白（VLDL），由肝脏从内源性脂质合成。CM和VLDL将TAG输送到利用FA的组织，这些组织表达脂蛋白脂肪酶（LPL）的酶，该酶被束缚在内皮的腔表面。在 I 型高脂蛋白血症（乳糜米红素血症）综合征（ LPL 的常染色体隐性突变）中，血浆 TGRLP-TAG 无法清除，导致非常高 （>50 mM） 的血浆 TAG 水平。（更罕见的是，LPL激活突变 载脂蛋白apo-CII引起类似的临床表现。

在LPL作用下，脂蛋白收缩，导致更小，更致密，TAG耗尽的颗粒，称为“残余颗粒”。乳糜微粒残留物在肝脏中循环;VLDL残留颗粒被称为低密度脂蛋白（LDL），并继续在循环中通过脂蛋白受体介导的摄取机制将其剩余的核心脂质 - 胆固醇酯 - 输送到外周组织，导致整个LDL颗粒内吞到靶细胞中以释放胆固醇。这种机制被称为“前向胆固醇运输”。过量的胆固醇通过“反向胆固醇运输”途径从外周组织运回肝脏排泄：血浆中新生的高密度脂蛋白（HDL）颗粒吸收来自肝外组织的胆固醇，然后富含胆固醇的HDL颗粒被肝脏除去，胆固醇在胆汁中排泄。脂蛋白受体表达缺陷，例如 家族性高胆固醇血症（弗雷德里克森II型高脂血症）中缺乏功能性LDL受体，其特征在于无法从循环中去除LDL胆固醇，导致血浆LDL-胆固醇水平非常高（>10 mM）和加速动脉粥样硬化.相比之下，高水平的HDL与动脉粥样硬化的风险降低有关。

调节脂质代谢

合成代谢状态由胰岛素发出信号：刺激肝脏脂肪生成，TAG和胆固醇合成，同时抑制生酮。在脂肪组织中，胰岛素刺激LPL，增强TGRLPs的血浆TAG摄取，并抑制TAG脂肪分解，从而降低血浆NEFA浓度。相反，几种分解代谢的“反调节”激素和信号刺激脂质动员和分解 - 儿茶酚胺，增加交感神经活性和促肾上腺皮质激素（ACTH）刺激脂肪脂解，增加血浆NEFA水平。

氨基酸代谢

典型的膳食蛋白质摄入量为∼100克/天，而∼10公斤的身体蛋白质以∼300克/天（∼3%）的速度翻转。膳食蛋白质作为氨基酸和小肽被吸收到门脉循环中，肠细胞和肝细胞氧化一些氨基酸作为其主要底物。氨基酸也来自内源性蛋白质的蛋白水解，一些（“非必需”）可以从中间代谢物或其他氨基酸合成。相比之下，“必需”氨基酸不能由人类合成，必须从饮食中获得。与碳水化合物和脂质不同，氨基酸含有氨基形式的氮，在剩余的碳骨架（2-氧代酸）可以进一步代谢之前，必须将其除去（脱氨）（图4）。氨基酸的脱氨产生氨（NH3），其剧毒，必须由肾脏直接排泄到尿液中，或通过肝脏中的尿素（鸟氨酸）循环转化为相对无毒的尿素。

图 4.碳骨架的代谢命运取决于它进入中间代谢途径的位置。TCA，三羧酸。

氮气处理

氨基酸的脱氨是通过两种类型的反应一起作用来实现的。在转氨作用中，来自一个氨基酸的氨基被转移到另一个碳骨架（一种氧代酸），形成其相应的氨基酸（即氨基酸-1+氧酸-2 ↔氧代酸-1+氨基酸-2）。对于大多数进行转氨的氨基酸，氨基受体是α-酮戊二酸（TCA循环中间体），产生供体氨基酸和谷氨酸的碳骨架。因此，α-酮戊二酸通过转氨将各种氨基酸“漏斗”成谷氨酸（图5）。丙氨酸氨基转移酶（转氨酶;ALT）将丙氨酸的氨基转移到α-酮戊二酸，形成丙酮酸盐和谷氨酸盐。丙氨酸是血液中的关键运输氨基酸，将氮从外周组织（如肌肉）安全地输送到肝脏，因此这种酶对于组织间氨基酸通量很重要。天冬氨酸氨基转移酶（转氨酶;AST）将天冬氨酸的氨基转移到α-酮戊二酸，形成草酰乙酸盐和谷氨酸盐，但这种酶通常以相反的方向工作，将谷氨酸（来自漏斗氨基酸，上图）转化为天冬氨酸，这需要将第二个N原子供给尿素循环。由于ALT和AST都是细胞内酶并且广泛存在，因此许多组织的坏死将它们释放到血浆中，但它们通常用于诊断肝细胞损伤。第二种类型的脱氨反应是氧化脱氨：在肝脏中转氨之后，谷氨酸通过谷氨酸脱氢酶进行直接氧化脱氨，再生α-酮戊二酸并产生NH3.然后在尿素循环中将氨解毒为尿素，碳骨骼进行中间代谢（见下文;图 5）。

图 5.丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）通过转氨转化为谷氨酸进行脱氨和尿素形成的“漏斗”氨基酸（例如来自肌肉蛋白）。

尿素循环发生在肝脏中。尿素（CO.（新罕布什尔州）2)2）包含两个氮原子：一个来自NH3 通过谷氨酸的氧化脱氨，另一个通过AST转氨从天冬氨酸。尿素循环的六种酶中的每一种都可能发生功能突变，损害氨的处理。鸟氨酸转氨甲酰酶（OTC）是一种线粒体尿素循环酶，它从鸟氨酸和氨甲酰磷酸（后者由氨和碳酸氢盐形成）合成瓜氨酸。OTC缺乏症是尿素循环中最常见的疾病，其特征是氨浓度高，导致共济失调，嗜睡和死亡，反映了 NH的极端神经毒性3。这种严重神经毒性的机制尚不完全清楚，但CNS中过量的游离氨可能导致谷氨酸脱氢酶的逆转，谷氨酸形成 - 这会消耗α - 酮戊二酸，一个关键的TCA循环中间体，从而消耗ATP。由于谷氨酸是一种兴奋性神经递质，这也可能解释观察到的对神经功能的影响。

碳骨架的代谢

脱氨后，剩余的碳骨架进入共同代谢池（见图1）。所有氨基酸最终仅产生七种中间代谢产物：丙酮酸，α-酮戊二酸，琥珀酰辅酶A，富马酸盐，草酰乙酸盐，乙酰辅酶A和乙酰乙酰辅酶A。其中前五个代表≥3个碳，因此产生这些代谢物的氨基酸可用于葡萄糖合成（通过糖异生：“糖原”）：正是这种特性赋予蛋白质作为碳水化合物储备的能力。然而，乙酰辅酶A和乙酰乙酰辅酶A产生两个（或两个等效的）碳，并且产生它们的氨基酸不能用于糖异生 - 它们可以在TCA循环中直接氧化，经历脂肪生成或用于合成酮体（“生酮”）。

存在几种氨基酸的先天性代谢错误。在阿卡普酮尿症中，匀浆酸1，2-双加氧酶的基因在功能上发生突变。这种酶是苯丙氨酸和酪氨酸的碳骨架代谢为乙酰乙酰辅酶A所必需的。缺乏酶活性导致中间匀浆酸的积累; 其代谢物alkapton在暴露于空气时使尿液呈现黑色外观。代谢苯丙酮尿的先天性错误也是由于同一途径中的突变，但疾病严重程度的显着差异在于当途径进一步阻断上游时积累的不同代谢物。

组织间氨基酸通量

肝脏是尿道成因（氨基-N代谢）和糖异生（碳骨架代谢）的场所，在合成代谢状态下从门脉循环中去除大多数膳食氨基酸，以及分解代谢中肝外组织中蛋白水解衍生的氨基酸。肌肉从蛋白水解中输出大量氨基酸作为丙氨酸，丙氨酸来自多种氨基酸的转氨，将其氨基捐赠给糖酵解衍生的丙酮酸。丙氨酸被输送到肝脏，在那里它被转氨以改造丙酮酸，其经历糖异生为葡萄糖（图5）。葡萄糖被重新输出回肌肉（葡萄糖 - 丙氨酸循环）。氨基酸也作为谷氨酰胺从肌肉中输出，谷氨酰胺含有两个氨基，是氨基的主要转运蛋白。肾脏利用谷氨酰胺，用谷氨酰胺酶去除侧链氨基，重整谷氨酸和游离氨。氨作为尿液缓冲液直接在尿液中排泄（在不丢失底物的情况下在废物中实现缓冲能力）。

三种支链氨基酸（BCAA）（亮氨酸，异亮氨酸和缬氨酸）约占体内所有氨基酸的三分之一。膳食支链氨基酸不会被肝脏从门脉循环中去除，在内脏血液中以高浓度出现，在那里它们也可能具有营养信号的作用。它们在肝外组织中代谢，特别是肌肉，它们是维持谷氨酰胺，谷氨酸和丙氨酸池的氮的主要来源。所有三者都由单个支链氨基转移酶转氨，并且所得的支链2-氧代酸（α-酮酸）通过支链α-酮酸脱氢酶进行氧化脱羧。缺乏这种酶是导致枫糖浆尿病的原因，其中支链氨基酸被转移到其相应的支链α - 酮酸，但缺乏脱氢酶意味着这些中间体积聚，出现在尿液中并赋予其特征性的枫糖浆气味。

调节氨基酸代谢

胰岛素是蛋白质代谢的主要合成代谢信号，刺激蛋白质合成和抑制蛋白水解。净蛋白质合成也受到肌肉训练，生长因子，生长激素和合成代谢类固醇的刺激。蛋白质分解受到皮质醇和甲状腺激素的刺激。氨基酸在胰腺β细胞中充当营养信号，调节胰岛素分泌。

糖尿病

血糖和某些氨基酸 - 精氨酸，亮氨酸 - 被胰腺β细胞感知：高水平的表明营养补充，这种合成代谢状态通过胰岛素释放向身体的其他部位发出信号。因此，胰腺检测葡萄糖，而身体的其他部分则检测胰岛素。胰岛素是唯一的合成代谢激素，负责碳水化合物，脂质和氨基酸的处置;它的作用受到多个分解代谢信号的反对。因此，胰岛素缺乏具有严重和多效性的代谢后果。通过胰岛素抑制分解代谢（底物动员）途径与刺激合成代谢（底物储存）途径一样重要。在低胰岛素状态下，分解代谢抑制较少，加上缺乏合成代谢刺激，导致默认为分解代谢和净底物动员。在饥饿中，胰腺检测到血糖水平下降，其反应是胰岛素分泌减少。外周组织将胰岛素下降解释为表明全身营养消耗，并通过分解代谢，减少底物摄取和动员能量储备来做出反应。肝脏对低胰岛素有反应，表明低血糖，并通过糖原分解和糖异生增加葡萄糖的产生。糖异生底物是丙氨酸，来源于蛋白水解和肌肉萎缩增加。因此，碳水化合物（糖原）和氨基酸（蛋白质）储备被消耗以增加底物的供应。由于胰岛素仍然很低，分解代谢状态持续，底物动员占上风。除了增加肝葡萄糖产生外，通过葡萄糖摄取，糖酵解和糖原的外周葡萄糖利用降低，以试图节省葡萄糖。脂肪组织通过增加脂肪分解对减少的胰岛素作出反应，导致脂肪酸和甘油释放，为氧化（FA）和有限的糖异生（甘油）提供底物。NEFA向肝脏的递送增加导致生酮和酮血症，酮体是大脑的重要葡萄糖节约燃料，不能直接利用FA。在1型糖尿病中，胰腺β细胞被破坏，因此不再有任何有效的葡萄糖传感机制，也没有表示合成代谢状态的手段。缺乏胰岛素被身体解释为信号饥饿和上述分解代谢状态的结果。然而，患者没有挨饿（确实仍在进食），因此膳食葡萄糖也进入循环，导致极度高血糖。当超过肾小管重吸收最大值时，过量的血浆葡萄糖出现在尿液中（糖尿），并且这伴随着渗透性水，导致多尿（渗透性利尿），脱水，口渴和烦渴。然而，脂质代谢也参与其中，因为脂肪组织通过增加TAG脂肪分解对低胰岛素作出反应，并且过多的NEFA释放到循环中。NEFA被肌肉利用，进一步降低葡萄糖利用，并被肝脏用于生酮。酮体还抑制葡萄糖的利用，溢出到尿液中（酮尿症），并且酸性引起代谢性（酮）酸中毒。这可以通过增加通风来补偿 - Kussmaul呼吸 - 并且由乙酰乙酸盐产生的挥发性3-碳丙酮可以通过其在呼吸上的特征气味来注意到。

脓毒症、创伤

除了糖尿病和肿瘤生长外，分解代谢状态也可以由过度的炎症反应触发，其特征在于血流中出现促炎细胞因子，如TNFα，IL-1β和IL-6，其中它们通常局部的旁分泌作用被更一般的内分泌对代谢的影响所取代。在脓毒症中，这反映了继发于病原体入侵和宿主免疫细胞活化的免疫系统的广泛和过度激活，导致所有（碳水化合物，脂质，氨基酸）底物的动员和可用性不受调节的增加。在创伤中，会出现类似的情况。Cuthbertson将创伤反应阶段描述为“退潮阶段”（现在通常称为休克：小时），“流动阶段”（现在通常称为分解代谢流动阶段：天）和“恢复”（合成代谢流动阶段：周），我们将其理解为广义神经幽默激活，刺激分解代谢途径和抑制底物储存的结果。因此，脓毒症，创伤和烧伤与全身性，可能不受管制的炎症有关 - 全身炎症反应综合征（SIRS）。身体未能充分对抗原发性病理性损伤并调节其对原发性病理性损伤的反应，导致多器官功能衰竭和/或危重疾病肌病/多发性神经病，伴有底物耗竭和消瘦。‍