本报讯  近日，医院、生殖与发育研究院的杨红波研究员与国家儿童医学中心上海儿童医学中心的张辉医生，联合来自美国St. Jude儿童医院的杨俊教授和西北大学Feinberg医学院的岳峰教授团队合作于Nature Genetics期刊发文“Noncoding genetic variation in GATA3 increases acute lymphoblastic leukemia risk through local and global changes in chromatin conformation”，揭示了GATA3基因座的遗传性非编码变异通过影响染色质的三维构象，从而改变细胞信号转导通路增加儿童急性淋巴细胞白血病风险的可能机制。

该研究整合了5008名急性淋巴细胞白血病患儿的靶向测序结果，发现位于GATA3第3个内含子中的rs3824662单核苷酸变异,在Ph-like ALL中呈现极强的关联性，并且从中发现rs3824662风险等位基因A具有较高的增强子转录活性，能上调GATA3表达，而GATA3的表达增加进一步诱导Ph-like ALL相关基因CRLF2高表达，导致三维基因组构象改变，激活CRLF2-JAK2-STAT5信号通路促进淋巴细胞的白血病转化。值得注意的是，该项研究利用斑马鱼模型，发现在GATA3的调节下，携带有风险等位基因A的淋巴细胞有更强的迁移能力。

该研究从临床问题出发锁定疾病易感性位点，通过基础研究明确其易感性机制，发现携带遗传变异风险位点导致T淋巴细胞特异性转录因子GATA3在B淋巴细胞中异常高表达，富集结合在Ph-like特征性基因启动子/增强子区域，打开关闭的染色质位点，重塑了B淋巴细胞染色质空间构象，这种全局性的染色质状态变化通过调节CRLF2信号传导而促使Ph-like ALL的发生。文章充分阐述了转录因子介导的表观基因组重编程，可以直接影响致癌基因的活性，这可能是胚系遗传变异影响癌症发生风险的一个重要机制。  

据悉，该文第一作者为黄荷凤院士领衔的复旦大学生殖与发育研究院的骨干成员杨红波研究员。他的专业特长为人类疾病中的3D基因组与表观基因组调控研究，曾在Nature、Nature Genetics、 Molecular Cell等杂志发表多篇一作论文。

（文/杨红波）