刘小乐及其团队在免疫领域开发了三大科研利器：TIMER算法（精准确定肿瘤组织内免疫细胞浸润度）、TRUST算法（精准鉴定肿瘤组织中的免疫组库）和TIDE算法（有效地预测病人对免疫检查点抑制剂的疗效）。其中TIDE（Tumor Immune Dysfunction and Exclusion ）反映了肿瘤如何抑制细胞毒性T淋巴细胞的功能与浸润来实现免疫逃逸，那么今天和大家介绍一下TIDE的设计理念以及如何借鉴TIDE让你的细胞亚群分析锦上添花。

一、TIDE设计理念

思想来源：最近的研究揭示肿瘤存在两种不同的免疫逃逸机制，第一种为肿瘤尽管具有高水平的细胞毒性T细胞的浸润，但是这些T细胞处于功能失活的状态；第二种为一些免疫抑制因素阻止T细胞浸润到肿瘤。

方法设计：首先评估患者的CTL水平（cytotoxic T lymphocytes；基于先验知识，使用CD8T细胞的细胞类型marker  CD8A、CD8B与细胞毒性功能marker  GZMA、GZMB、PRF1的平均表达水平对其进行评估），如果肿瘤具有较高的CTL水平，那么肿瘤可能通过抑制CTL的活性实现免疫逃逸，反之若是肿瘤具有较低的CTL水平，肿瘤则是通过阻止CTL的浸润实现免疫逃逸。借助T细胞失活signature与T细胞排斥signature（合称为TIDE signature）分别对具有高低CTL水平的肿瘤进行免疫逃逸能力的打分，也即TIDE得分。（图1）

图1 TIDE设计框架

1、T细胞失活signature

首先以一个例子进行引入：大量的研究发现CTL的水平与患者较好的预后相关，但是发现在TGFB1表达水平低的患者中，高CTL水平才指示更好的预后，而在TGFB1表达水平高的患者中却没有观察到上述的现象，这与TGFB1促进免疫逃逸和免疫治疗耐受的功能相一致。基于上述观察到的结果，对于任意一个基因，其影响CTL 的程度会反映在CTL对患者临床预后的预测中，也即该基因的表达水平与CTL 水平的交互效应可能对生存产生影响，而这种交互效应可以采用COX回归中的乘法项对其进行定量。

图2 T细胞失活signature 的设计思想

V代表一个基因的表达水平，乘法项的系数d表示CTL与该基因相互作用的程度，若是d>0,CTL的风险比升高，反映该基因的表达促进CTL功能的失活，使得CTL与更好生存的关联程度降低（斜率减小），反之d