礼进生物将在2023年美国临床肿瘤学会 (ASCO) 年会上以墙报讨论的形式报告礼进生物CD137（4-1BB）单克隆激活性抗体LVGN6051与默沙东的PD-1抑制剂可瑞达(帕博利珠单抗)的联合治疗安全性和有效性数据，这将是4-1BB激动剂的首次临床成药性突破。

4-1BB（又称CD137）为一种重要的激活型免疫检查点分子，属于肿瘤坏死因子受体家族分子（TNFRSF）。 4-1BB主要在抗原活化后的T细胞上表达，受4-1BB配体（4-1BBL）调控激活（图1），通过下游信号通路产生共刺激信号诱导CD8+和CD4+T细胞的增殖和活性，加强免疫功能[1-3]。

图1. 生理性TNFRSF家族4-1BB激活机制。

 4-1BB受体激活机制是通过细胞之间配体（4-1BBL）和受体（4-1BB）相结合时诱导形成多聚体，受体－配体三聚体的交联和寡聚是受体下游信号激活的前提条件。这个天然调节机制保证精细的时间和空间激活信号。

现有文献记载大量的实验室和临床数据都明确支持靶向4-1BB 激动剂抗体用于癌症免疫疗法的治疗潜力。4-1BB在记忆效应CD8+ T细胞上有特异性高表达，4-1BB激动剂可以在肿瘤微环境中针对性促进这类T细胞活化，提高它们与杀瘤直接相关的细胞毒性，而避免其它T细胞被激活可能带来的不良反应，从而综合提升有效性和安全性，扩大临床治疗窗口[4, 5]。另外，4-1BB被证明对于T细胞的体内长期存活率、肿瘤抗原识别的T细胞克隆丰度和免疫记忆都起重要作用。这些特性已在CAR-T领域被得到充分证实，目前6款上市CAR-T产品中的4款引入了4-1BB胞内区。同时，4-1BB激动剂还可增加NK介导的杀伤功能包括ADCC，这是它通过天然免疫系统达到抑瘤效果的另一个机制。

目前全球已有多款4-1BB激动性抗体进入癌症临床研究阶段，最早进入临床的包括BMS的urelumab和Pfizer的utomilumab。尽管两款药物早期的研发之路并不顺利，反复在疗效不足和肝毒性过大两个极端徘徊，但其长时间的临床探索，包括随后的追溯性机制研究，为新一代4-1BB激动剂研发提供了扎实的基础和线索，多款新一代肿瘤靶向的4-1BB激动剂陆续进入临床。

LVGN6051是一种条件性 4-1BB 激动性双功能单克隆抗体，可在肿瘤微环境中选择性结合 Fcγ 受体 FcγRIIB，依赖双靶点结合引起交联以获得最佳活性（图2）[6, 7]。

图2. 礼进生物LVGN6051 xLinkAb激动性抗体作用机制。

LVGN6051单抗Fab端特异性高亲和力结合4-1BB靶点，其Fc端选择性结合FcγRIIB，产生双特异结合，通过提高整体亲和力（avidity），介导促成4-1BB—LVGN6051-FcγRIIB复合物及其交联集聚，高效激活4-1BB下游信号通路，释放其生物学功能。

LVGN6051双功能作用机制和其它在研的4-1BB双抗分子相比，有相似的靶向肿瘤微环境的设计理念，且有更天然的生物学机理和高度成熟的抗体大分子生产优势。在首例人体给药的Ia期研究中，我们探索出 LVGN6051 单药以及与帕博利珠单抗（pembrolizumab）联合使用的LVGN6051二期推荐剂量（RP2D）均为4 mg/kg， 每3周给药一次。 其临床体现出良好的耐受，并在先前免疫治疗无效或复发的患者中体现出确定的临床获益。

PD-1信号通路可以抑制 T 细胞的激活、增殖，诱导效应 T 细胞的凋亡。 PD-1 抑制抗体可以恢复 T 细胞的功能，激活免疫系统杀伤肿瘤，是一种广谱、长效的抗肿瘤药物[1, 2]，已在多个不同类型的肿瘤中被纳入标准治疗方案。 4-1BB作为激动性受体，与PD-1等抑制性受体的“踩刹车”功能相对立协调，发挥“加油门”的作用，直接激活T细胞的抗肿瘤免疫功能（图3）。

利用细胞因子介导和细胞间接触等相互作用， 4-1BB的激活可导致PD-L1上调；而PD-1 的阻断可诱导4-1BB表达，4-1BB和PD-1胞内信号通路相互交叉，因此4-1BB激动剂和PD-1抑制剂的临床联用会产生更强大更有效的抗肿瘤免疫激活（图3）。

图3. 4-1BB和PD-1信号通路的交叉及4-1BB激动剂和PD-1抑制剂的协同效应。 

4-1BB激活促进免疫细胞因子释放，诱导PD-L1升高和PD-1活化，而阻断PD-1活性可引起4-1BB升高。4-1BB和PD-1胞内信号通路的交叉，共同协调T细胞的抑瘤免疫功能。因此， 4-1BB激动抗体LVGN6051和PD-1抑制抗体Pembrolizumab能产生协同效应，增强免疫细胞功能。

临床前研究中， LVGN6051 单药表现出极强抗肿瘤活性，且与PD-1 抗体联用时效果更强，证实了4-1BB和PD-1信号通路的协同作用机制（图3）。

临床上， LVGN6051也实现了首个4-1BB激动剂成药性的突破。 LVGN6051单药以及与PD-1抗体帕博利珠单抗（pembrolizumab） 联合中的2期推荐剂量（RP2D）均为4 mg/kg，远远高于urelumab（BMS开发的第一代激动剂4-1BB单抗，受毒性限制其RP2D≤0.3 mg/kg)，体现出良好的临床耐受。 LVGN6051与PD-1抗体帕博利珠单抗联合使用在末线非小细胞肺癌、头颈癌、黑色素瘤、前列腺癌等多个适应症患者中均呈现明确临床获益，提示有望满足PD-1不应答或耐药的巨大临床需求。例如在经过多线免疫治疗（PD-1及CTLA-4抗体）无效或复发的黑色素瘤患者中， LVGN6051与PD-1抗体帕博利珠单抗联合治疗在早期剂量探索阶段Ia期就实现了25%的应答率（2 of 8）。这是4-1BB激动剂抗体和PD-1抗体联用方案，在近10年内继utomilumab与Pembrolizumab（2014年）以及urelumab和nivolumab（2016年）之后，首次临床突破。

文中图片均已获版权方授权