2004年，出演现代家庭伦理剧《吉尔莫女孩》，从而开始演艺生涯；同年，为第一人称射击类单机游戏《光晕2》配音。

2005年，在关于伊拉克战争的电视剧《那时那地》中饰演伊拉克反叛士兵哈桑；在该剧的帮助下，拉米·马雷克成为了美国演员公会的成员；同年，与迈克尔·拉帕波特、安妮塔·巴罗内共同出演的情景喜剧《家庭战争》开播；此外，他还参演了悬疑剧《灵媒缉凶》。

2006年，与本·斯蒂勒、罗宾·威廉姆斯共同出演奇幻喜剧电影《博物馆奇妙夜》，他中饰演法老阿卡门拉，这是他的电影处女作。2007年，在洛杉矶大象剧院参演的舞台剧《克雷蒂安斯的画布》。

2009年5月，他出演的奇幻喜剧电影《博物馆奇妙夜2》上映，他继续饰演法老阿卡门拉。2010年，在史蒂芬·斯皮尔伯格、汤姆·汉克斯制作的战争迷你剧《太平洋战争》中饰演和尤金·斯莱奇形影不离、关系却又扑朔迷离的“衰人”莫里尔·谢尔顿；同年，参演由基弗·萨瑟兰、玛丽·莱恩·莱杰斯库主演的动作电视剧《反恐24小时第八季》。

2011年，与汤姆·汉克斯、朱莉娅·罗伯茨共同出演爱情喜剧片《拉瑞·克劳》，他在片中饰演爱欺负同学的大学生史蒂夫·迪比亚斯。

2012年，与杰昆·菲尼克斯、菲利普·塞默·霍夫曼共同出演剧情片《大师》；3月，客串出演科幻悬疑剧《恶魔岛》；11月，与克里斯汀·斯图尔特、罗伯特·帕丁森共同出演的魔幻爱情电影《暮光之城：破晓（下）》上映，他在片中饰演来自埃及的吸血鬼本杰明；同年，参演由彼得·博格执导的科幻片《超级战舰》；此外，他还为电视动画剧集《降世神通：科拉传奇第一季》中的角色Tahno进行了配音。

2013年，参演由德斯汀·克里顿执导的剧情片《少年收容所》；8月，与鲁妮·玛拉、卡西·阿弗莱克共同出演的剧情片《他们非圣人》上映；同年，出演由斯派克·李执导的惊悚电影《老男孩》，但在该片的最终剪辑中，拉米的戏份被剪掉了。

2014年3月，拉米·马雷克出演的冒险动作片《极品飞车》上映，他在片中饰演主角托比的机修店合伙人菲恩；12月，参演的奇幻喜剧电影《博物馆奇妙夜3》上映，他继续饰演法老阿卡门拉；同年，客串出演奇幻电视剧《信徒》；此外，他还为格斗动作类电子游戏《降世神通：科拉传奇》进行了配音。

2015年，拉米·马雷克领衔主演的心理惊悚剧《黑客军团》开播，在剧中饰演患有精神分裂症和毒瘾的年轻天才程序员艾略特·奥尔德森，他同时也担任了该剧的制片人；他凭借该片获得第68届艾美奖剧情类最佳男主角奖、第21届评论家选择奖剧情类剧集最佳男主角奖；同年，为恐怖类电子游戏《直到黎明》配音。

2016年，担任纪录短片《ProjectX》的旁白；9月，与DJ奎尔斯、凯特·林恩·希尔共同主演的悬疑片《伯斯特的心》在加拿大多伦多国际电影节展映。2017年，9月，与查理·汉纳姆联袂主演的传记片《巴比龙》在加拿大多伦多国际电影节首映。

2018年11月，拉米·马雷克领衔主演的传记电影《波西米亚狂想曲》上映，在片中饰演皇后乐队主唱佛莱迪·摩克瑞，他凭借该片获得第91届奥斯卡金像奖最佳男主角、第72届英国电影学院奖最佳男主角等奖项。

2019年4月，入选《时代周刊》“2019年全球最具影响力百大人物”。2020年1月17日，其参与配音的出演奇幻冒险电影《怪医杜立德》上映，拉米·马雷克为大猩猩配音，该片由小罗伯特·唐尼主演；同年，在第25部007电影《邦德25》中饰演大反派。