《Cell》子刊,逆转人类生理年龄34岁,新晋抗衰物质AKG堪比“唐僧肉”? |
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原创 马猴 时光派 收录于话题#前沿追新54#《Cell》子刊1 ![]() 亚利桑那大学 神经科学与认知科学 朋友,干了这杯缸中脑 编者按 相当一段时间之前,时光派围绕着某篇无人问津的预印文章,讨论了AKG这种物质在抗衰老领域的研究进展,顺带感叹了一下这款物质背后让人担忧的商业因素。 9月1日,我们所介绍的这篇预印文章,终于正式发表在了顶级期刊《Cell》的子刊上,并且在外媒引起了轩然大波。各大知名媒体对AKG表现出了清一色的看好,这种态度相信在几天之内也会被复制至国内网媒。 对于AKG在研究中展现出的优秀数据,时光派也和其他媒体一样感到欣喜。不过目前绝大多数媒体,似乎都没能更深入的考虑到研究之中和背后的其他因素,因此遗漏了很多对于大众读者至关重要的信息,这点让时光派感到了不小的担忧,因此我们决定重发这篇老文,以帮助各位读者更加客观的看待即将到来的新闻。 来做道选择题,你愿意拖着带病的身体活到120岁,还是健健康康的在90岁结束自己的一生?今天要讲的,是一则关于追寻后者的故事。 1513年,西班牙探险家胡安·庞塞德里昂(Juan Ponce de Leon),在追寻“青春之泉”的路途中,意外地登上了美国东南海岸,并将登陆地命名为佛罗里达,意为鲜花盛开之地[1]。 2020年,几位同样追寻健康长寿的有志之士,以庞塞德里昂的名字,在同一片土地上建立了一家抗衰老科技公司。 ![]() 这些人中,就包含了Sirtuin蛋白的发现者、mTOR延寿机制的专家——Brian Kennedy教授。他所向往的青春之泉,并不使人不朽,而是能帮助人们尽可能健康的长寿。 以此为目标,庞塞德里昂选择了AKG(α-酮戊二酸)作为自己的主打产品,并展开了售卖,目前定价为149.95美金/月。2020年7月庞塞德里昂宣布,自己的产品,将使用者的生理年龄逆转了34岁[2]。 ![]() 这个说法的出处,是庞塞德里昂的CEO和自己的家人一同服用了公司的产品后,测了一下甲基化年龄,然后就对媒体宣布,家中最年长的一位成员,生理年龄年轻了34岁。 说句难听的,这种数据显然连被「时光派」怼的资格都没有。不过商人吹吹牛皮,也是天经地义,要恰饭的嘛。 所以比起这种商业噱头,弄清Kennedy教授选择AKG作为“青春之泉”的科研依据,才是当下的重点。 /// AKG是三羧酸循环的中间产物之一,近年来有相当数量的动物实验指出,这种对人体极为安全物质,具有非常优秀的抗衰老功效[3]。 学界目前对AKG延寿机制认识的基石,是一项2014年刊登在《Nature》杂志上的重磅研究,当时UCLA的Huang教授指出,AKG能够抑制线粒体的ATP合成效率,进而降低mTOR信号通路的活性[4]。 ![]() 换句话说,理论上,这是一种无须处方且极其安全的mTOR抑制剂。 之后,在2019年底,Kennedy教授和另一位抗衰老研究界的巨人,Judith Campisi院士,共同在BioRxiv上发表了一项关于AKG能够延长小鼠寿命,并压缩发病率的研究[5]。 ![]() 虽然是天王级人物的合作,虽然实验规模极其巨大,动用了整整194只小鼠,不过这项研究,至少在预印版里,并没有展示出太多让人眼前一亮的结果。 总体来讲,研究人员发现长期摄入AKG的雌性中年小鼠,寿命中位数增长了近16%,同时健康期得到了极大幅度的延长。 ![]() 对比之下,雄性小鼠的健康期虽然也得到了较为理想的增长,但是寿命却没有受到太大的影响。 ![]() 此外,所有小鼠的毛色毛质都有明显的改善,一部分小鼠的身上甚至出现了“白发变黑发”的现象。 到这里,文章突然画风一转,把毫无道理可言的数据一个又一个的扔到了笔者脸上。 研究人员发现,长期摄入AKG的小鼠,运动量出现了大幅提升,但能量消耗却显著降低。 ATP合成受到了抑制,运动量反而得到了提升?上次看到这种没道理的现象,还是交大研发的那款神秘的(点击阅读原文)。 令人匪夷所思的地方远不止这点,AKG虽然延长了小鼠的寿命,但是并没有像预料中一样抑制了mTOR通路的活性。 小鼠体内唯一能解释AKG延寿效果的变化,就是多种SASPs促炎因子水平变低了,但是进一步的测量又显示,小鼠体内生产SASPs的衰老细胞本身没有发生任何变化。 ![]() 且不说长期抑制SASPs反而会对健康不利[6],不影响衰老细胞,却能同时影响多种SASPs?具有这种能力的物质,虽不至于说前所未见,也绝对属于稀缺品了,AKG怎么就突然解锁了这么一种珍贵的能力? 总结一下,Kennedy教授这等于是在说,一个mTOR抑制剂,不干预mTOR,不影响衰老细胞,仅靠降低小鼠体内多种SASPs的水平,就成功延长了小鼠的寿命和健康期。笔者真的完全没办法理解这项研究的结果。 于是带着各种疑问,笔者又去查了几项AKG延寿实验的同行讨论。结果一上来,就看到了大量针对AKG实际作用机制的质疑。 有一位学者指出,2014年那项关键研究,根本就是错的,因为AKG能够抑制ATP生产效率这件事,既不符合现有理论,更不符合已有数据[7]。 ![]() 如果AKG降低ATP生产效率是一个错误,那么它对mTOR的抑制能力就变成了无稽之谈。 更讽刺的是,甚至还有学者拿着数据出来说,AKG其实是一种mTOR激活剂……[7] 还有学者提出AKG的抗衰老能力其实根本就是源自它的抗氧化能力……[6] 看着这些相互矛盾的数据[8],笔者想不通的,不仅仅是AKG的实际延寿机制,还有作为mTOR专家的Kennedy教授,怎么会选择这样一种连和mTOR的关系都说不清道不明的物质,来作为自己的“青春之泉”呢? 虽然机理成迷,庞塞德里昂依然表示近期将会同时展开两项临床研究,以测试AKG对人体的功效,结果如何,我们拭目以待。 时光派点评 追求永生是贯穿人类历史的不变动机,胡安·庞塞德里昂则是这其中最浓墨重彩的一段传奇。 不过这段故事对人类来说最大的悲剧,不是庞塞德里昂在发现青春之泉之前就死于战争,而是历史学家发现,庞塞德里昂从一开始就是冲着黄金,而不是长生不老,展开了自己的旅途[1]。 笔者由衷的希望,这次早已功成身就的庞塞德里昂,不会重蹈500年前的覆辙。 *注:Judith Campisi院士的名字最终并没有出现在正式文章中,但是根据预印版所提供的信息,正式文章确实对Campisi院士所负责的实验内容进行了收录,不知道这其中是否又暗藏了什么利害关系 参考文献 [1]. Morison, Samuel Eliot. The European Discovery Of America. Oxford University Press, 1993. [2]. "PDL Announces Results Of Biological Age Reduction Research - Longevity.Technology". Longevity.Technology, 2020, https://www.longevity.technology/pdl-announces-results-of-biological-age-reduction-research/. [3]. Chitalia, V. "-Ketoglutarate--A New Currency Of Longevity". Science Translational Medicine, vol 6, no. 244, 2014, pp. 244ec117-244ec117. American Association For The Advancement Of Science (AAAS), doi:10.1126/scitranslmed.3009803. Accessed 9 July 2020. [4]. Chin, Randall M. et al. "The Metabolite Α-Ketoglutarate Extends Lifespan By Inhibiting ATP Synthase And TOR". Nature, vol 510, no. 7505, 2014, pp. 397-401. Springer Science And Business Media LLC, doi:10.1038/nature13264. Accessed 9 July 2020. [5]. Shahmirzadi, Azar Asadi et al. "Alpha-Ketoglutarate, An Endogenous Metabolite, Extends Lifespan And Compresses Morbidity In Aging Mice". 2019. Cold Spring Harbor Laboratory, doi:10.1101/779157. Accessed 9 July 2020. [6]. Borodkina, A V et al. “"Social Life" of Senescent Cells: What Is SASP and Why Study It?.” Acta naturae vol. 10,1 (2018): 4-14. [7]. https://pubpeer.com/publications/E35BC0AE39F51EAB685A7725189DAB [8]. Wang, Lei et al. "Dietary Supplementation With Α-Ketoglutarate Activates Mtor Signaling And Enhances Energy Status In Skeletal Muscle Of Lipopolysaccharide-Challenged Piglets". The Journal Of Nutrition, vol 146, no. 8, 2016, pp. 1514-1520. Oxford University Press (OUP), doi:10.3945/jn.116.236000. Accessed 9 July 2020. [9]. "Effects Of Alpha-Ketoglutarate On Lifespan And Functional Aging Of Drosophila Melanogaster Flies | The Ukrainian Biochemical Journal". Ukrbiochemjournal.Org, 2020, http://ukrbiochemjournal.org/2018/11/effects-of-alpha-ketoglutarate-on-lifespan-and-functional-aging-of-drosophila-melanogaster-flies.html. 阅读原文 |
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