脑器质性疾病、躯体疾病、某些药物和精神活性物质等均可引起继发性抑郁障碍，需要详细了解病史及进行躯体、神经系统检查，有助于鉴别诊断。继发性抑郁障碍有明确的器质性疾病或有服用某种药物或使用精神活性物质史，体格检查有阳性体征，实验室及其他辅助检查有相应指标的改变，患者可出现意识障碍、遗忘综合征及智能障碍，后者除谵妄性躁狂发作外，一般无意识障碍、记忆障碍及智能障碍。

伴有精神病性症状的抑郁发作或抑郁性木僵需，与精神分裂症或其紧张型鉴别。抑郁障碍以心境低落为原发症状，精神病性症状是继发的；精神分裂症通常以思维障碍和情感淡漠，不协调为原发症状，而抑郁症状是继发的；抑郁障碍患者的思维，情感和意志行为等精神活动之间尚存在一定的协调性，精神分裂症患者的精神活动之间缺乏这种协调性；抑郁障碍多为间歇性病程，间歇期基本正常，而精神分裂症的病程多数为发作进展或持续进展，缓解期常有残留精神症状或人格的缺损；病前性格、家族遗传史，预后和药物治疗的反应等均可有助于鉴别。

抑郁障碍和焦虑障碍常共同出现，但它们是不同的临床综合征，常共有几种症状，例如躯体不安、注意力集中困难、睡眠紊乱和疲劳。焦虑障碍的焦虑症状较为突出，当有潜在抑郁障碍时鉴别诊断较为复杂；焦虑障碍患者的情感表达以担忧、害怕为主，有明显的自主神经功能失调及运动性不安，患者的自知力良好，症状波动性大，求治心切，病前往往有明显引起高级神经活动过度紧张的精神因素。抑郁障碍常出现头晕、头疼、无力和失眠等躯体化主诉或者躯体化焦虑的临床现象，易误诊；但是抑郁障碍以心境低落为主要临床相，患者自我感觉不佳，觉得痛苦、厌倦、疲劳，躯体化症状较重的患者也可伴有疑病症状，需要根据症状的主次及其出现的先后顺序来进行鉴别。

创伤后应激障碍常伴有抑郁，与抑郁症的鉴别要点在于，前者常在严重的、灾难性的，对生命有威胁的创伤性事件，例如强奸、地震、被虐待后起病，以焦虑、痛苦、易激惹为主的情感改变，情绪波动性大，无晨重夜轻的节律改变，情绪多为怨天尤人，而很少责备自己，精神症状与心理因素联系紧密，临床症状充分反映心因内容，易受外界影响；精神活动迟钝不明显；睡眠障碍多为人睡困难，有与创伤有关的噩梦、梦魇，与抑郁发作以早醒多见不同。此外，患者常重新体验到创伤事件，有反复出现的闯入性回忆、易惊等。