导语：前文提到，服用 阿司匹林 前不久服用 非甾体抗炎药 （ NSAIDs ），如 布洛芬 (Ibuprofen)，可以防止阿司匹林引起的永久性抗血小板效应。之前服用的非甾体抗炎药（NSAIDS）可增加 阿司匹林抵抗性 （Aspirin resistance）。本文专门解释这个问题并介绍其作用机制。

先看看一篇国外报道

布法罗大学的研究人员表明，中风（Stroke）患者服用布洛芬（Ibuprofen)治疗关节炎疼痛或其他病症，同时服用阿司匹林以降低第二次中风的风险，会削弱阿司匹林作为抗血小板药物的能力。

在纽约登特神经病学研究所（Dent Neurologic Institute）两个办公室的医生所见的一组患者中，28名患者被确定为每天服用阿司匹林和布洛芬（Motrin，Advil），并且发现他们每天服用的阿司匹林没有抗血小板作用。其中13名患者是因为在服用阿司匹林和NSAIDs时发生了第二次中风/短暂性脑缺血发作，并且在中风时血小板对阿司匹林无反应（阿司匹林抵抗）。研究人员发现，当28名患者中的18名在停用NSAIDs后再次就诊并再次接受测试时，所有患者都恢复了对阿司匹林的敏感性及其防止血小板聚集和阻塞动脉的能力。

这项研究首次显示了阿司匹林/非甾体抗炎药相互作用对正在接受治疗的患者预防第二次中风的临床后果，并对其作用机制提出了可能的解释。美国食品和药物管理局目前警告说，布洛芬可能会降低阿司匹林的疗效，但表示尚未评估相互作用的临床影响。“阿司匹林和布洛芬或处方NSAIDs之间的这种相互作用是中风医学中最著名的秘密之一，但却被保守得很好，”该研究的首席研究员弗朗西斯·M·耿戈（Francis M.Gengo）说。“不幸的是，临床医生和患者往往没有意识到这种相互作用。无论有多少患者因为阿司匹林和非甾体抗炎药之间的相互作用而中风，这些中风都是可以预防的。”（HPN Online）

接下来，让我们开始了解，非甾体抗炎药（NSAIDs)，如布洛芬，是如何干扰阿司匹林的抗血小板作用的。

什么是非甾体抗炎药？

非甾体抗炎药（Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs，NSAIDs)，也叫非固醇类消炎药物，是一类不含有甾体(Steroids)结构的抗炎药。

NSAIDs自阿司匹林于1898年首次合成后，100多年来已有百余种上千个品牌上市，这类药物包括阿司匹林（Aspirin)、对乙酰氨基酚(Acetaminophen )、吲哚美辛(Indomethacin )、萘普生(Naproxen )、萘普酮(Nabumetone)、双氯芬酸(Diclofenac)、布洛芬(Ibuprofen )、尼美舒利(Nimesulide )、罗非昔布(Rofecoxib )、塞来昔布(Celecoxib)等，该类药物具有抗炎、抗风湿、止痛、退热和抗凝血等作用，在临床上广泛用于骨关节炎、类风湿关节炎、多种发热和各种疼痛症状的缓解。阿司匹林作为一种抗血小板药物，临床上用于动脉血栓形成的预防和治疗。

非甾体抗炎药（NSAIDs)有哪些类型？

根据化学结构和抑制机制， NSAIDs可以大致分为 ：

乙酰水杨酸盐（Acetylated salicylates ），如阿司匹林（Aspirin)

非乙酰化水杨酸盐(Non-acetylated salicylates)，如二氟尼柳（Diflunisal）、水杨酸盐（Salicylate）

丙酸衍生物，如布洛芬(Ibuprofen)和萘普生(Naproxen)

乙酸   ，如双氯芬酸(Diclofenac)和吲哚美辛(Indomethacin)

烯醇酸   衍生物，如美洛昔康(Meloxicam)和吡罗昔康(Piroxicam)

苯胺酸   ，如甲氯芬酸(Meclofenamate)和甲芬酸(Mefenamic acid)

萘丙氨酸   衍生物，如萘丁酮(Nabumetone)

选择性环氧合酶2（COX-2）抑制剂   ，如塞来昔布(Celecoxib)和依托昔布(Etoricoxib）

NSAIDs如何发挥作用？

NSAIDs 都通过抑制 环氧合酶 （ COX ）发挥作用。环氧合酶（COX）介导花生四烯酸（Arachidonic acid，AA)转化为血栓素（Thromboxane)、前列腺素(Prostaglandin)和前列环素(Prostacyclin)，后者是引发炎症的分子。所有这些都是脂肪分子，叫做 二十烷类 或者 类花生酸类物质 (Eicosanoids)。 血栓素参与血小板粘附、聚集 ，而前列腺素引起血管扩张，并增加下丘脑恒温器的设定值，从而引发发热。它们还拮抗疼痛途径。

COX酶 有 两种形式 ， COX-1 和 COX-2 。 COX-1 在体内始终表达，对肠道黏膜的健康和完整性、肾功能和血小板聚集至关重要。然而， COX-2 仅在炎症期间表达。虽然 大多数NSAIDs是 非选择性 COX-1和COX-2抑制剂，但 新的NSAIDs为 选择性COX-2抑制剂 ，因此被认为可以保护胃粘膜（见图1）。

图1. NSAIDs的类型和作用机制

阿司匹林如何发挥作用？

阿司匹林，也叫乙酰水杨酸（Acetylsalicylic Acid)，也是一种非甾体抗炎药，阿司匹林使COX-1和COX-2活性位点的丝氨酸残基乙酰化，从而不可逆地抑制这些酶（见图2）

图2 阿司匹林介导的环氧化酶（COX）抑制

左图： 在没有阿司匹林的情况下，由磷脂酶A2（ PLA2 ）分解膜磷脂形成的花生四烯酸（ AA ）通过 疏水通道 进入COX的活性位点。COX对AA的代谢产生一种中间产物前列腺素PGH2，血小板中的前列腺素PGH2被组织异构酶（Tissue isomerase)分解为血栓素A2( TXA2 )。 右图：阿司匹林 通过 乙酰化COX活性位点 的 丝氨酸残基 而 不可逆地 抑制COX活性（COX-1中的SER 529和COX-2中的SER 516）。这会产生 空间位阻 （Steric hindrance)， 阻止AA代谢 。阿司匹林通过同样的机制阻断其他组织中的COX-2。  From Fitzgerald&Fitzgerald（2013）

COX酶作为二聚体存在。低剂量 阿司匹林（每天81mg) 选择性地抑制COX-1 。由于血小板缺乏DNA且不能合成新的酶，因此对血小板COX-1活性的抑制影响在血小板的一生( 8-10天 ）。这使得低剂量阿司匹林能够用作选择性抗血小板药物。 高剂量 阿司匹林抑制 COX的两种亚型 （见图3）。COX-1和COX-2（高剂量）抑制的组合是阿司匹林具有镇痛、解热和抗炎作用的分子基础。

图3 不同剂量阿司匹林介导的环氧化酶（COX-1和COX-2）的抑制

NSAIDs对阿司匹林抗血小板作用的干扰

非阿司匹林NSAIDs 可通过 空间干扰 （Steric interference)干扰 阿司匹林 进入其COX-1结合位点的能力（ 两种药物不能同时占据同一活性位点，呈 竞争关系 ），从而在两种药物同时服用时，降低阿司匹林的抗血小板作用。

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布洛芬 （Ibuprofen)，是阿司匹林在COX上催化位点的 可逆竞争性抑制剂 ，可在给药间隔期间 可逆性抑制血栓素A2的形成 。布洛芬 预先占据 COX的催化位点，而阻止阿司匹林获得其催化靶点，即共同的 丝氨酸靶点 。在 服用阿司匹林 前2小时服用布洛芬 ，会干扰阿司匹林抑制血栓素A2生成的能力，而如果在 服用阿司匹林后2小时 服用布洛芬，阿司匹林的抗血小板作用会保持不变（Catella-Lawson et al, 2001 ）。

同样，也观察到，每天服用一次萘普生(Naproxen)也会 干扰阿司匹林 通过抑制COX-1介导的抗血小板作用（ Capone et al, 2005 ）。

图4. 非甾体抗炎药（NSAIDs)会干扰阿司匹林的抗血小板作用

左图：当单独服用阿司匹林时，它通过乙酰化COX酶活性部位的丝氨酸残基从而不可逆地抑制COX-1的活性。右图：当在服用阿司匹林之前服用另一种非阿司匹林NSAIDs，如布洛芬（Ibuprofen)或萘普生(Naproxen)时，它可以占据COX的活性位点，并防止阿司匹林在被消除或转化为非活性代谢物（如水杨酸盐，Salicylate）之前乙酰化COX丝氨酸残基。这会降低阿司匹林治疗的心脏保护作用。由于非阿司匹林类非甾体抗炎药可逆结合，其作用相对短暂，不会像阿司匹林那样对抑制血小板活性提供同样的长期益处。

From Fitzgerald & FitzGerald (2013)

看到这里，关于其他非甾体抗炎药（NSAIDs)，如布洛芬（Ibuprofen)，是如何干扰阿司匹林的抗血小板作用的？想必大家已经都明白了。

总结成一句话，就是，竞争上岗，空间位阻。

（完）