表1　尿路結石患者に対するタムスロシン処方例

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　尿路結石は、尿が生成され排泄されるまでの器官（腎臓ー腎盂ー尿管ー膀胱ー尿道）に結石が生じる疾患の総称である1）。腎臓や腎盂・腎杯に結石が存在しても、尿管に下降し閉塞を来さない限り、通常、疼痛は生じない。結石が発見された場所により、上部尿路結石（腎臓・尿管）と下部尿路結石（膀胱・尿道）に分類され、わが国では95％以上が上部尿路結石である1、2）。

　上部尿路結石の主な症状は、疼痛と血尿である2）。疼痛は、結石による尿路閉塞による腎盂内圧、結石刺激による尿管の攣縮、結石に伴う炎症などにより生じる。耐え難い痛みであることが多く、悪心・嘔吐、冷や汗、腹部膨満感、顔面蒼白などの自律神経症状を伴いやすい1、2）。

　疼痛、血尿以外に、腎盂・尿管結石では尿路閉塞を反映した水腎症が認められることがある3）。また、結石が尿管下端（尿管膀胱移行部）に下降すると、頻尿、尿意切迫感、残尿感などの膀胱刺激症状を生じることがある1、2）。

　尿路閉塞によって発生した腎盂内圧の上昇は、局所でのプロスタグランジン（PG）の合成と放出を促進し、腎血流量の増加や糸球体毛細管内圧の上昇を来し、抗利尿ホルモン分泌を抑制する。その結果、尿量が増加し、さらに腎盂内圧が上昇する。一方でPGは、尿管に直接作用して、平滑筋の攣縮を誘導する2）。

　疼痛は結石部位に限局して見られるだけでなく、尿管性疼痛といって、側腹部から始まり尿管走行に沿って、男性では膀胱・陰嚢部にかけて、女性では外陰部に放散痛を認めることがある1、2）。疼痛は夜間や早朝に発作性に起こることが多く、四季がある地域では夏季に生じやすい2）。一方、下部尿路結石の痛みは、結石そのものが膀胱粘膜や尿道粘膜に接触して刺激になることや、結石に伴う尿路感染により発生する2）。ほとんどの患者に顕微鏡的血尿が見られ、肉眼的な血尿を生じることもある。

　PG合成を阻害する非ステロイド抗炎症薬（NSAIDs）が第一選択薬である。鎮痛効果が強力なジクロフェナクナトリウムの坐薬（商品名ボルタレンサポ他、表1）が選択されることが多い2、4）。鎮痙薬のブチルスコポラミン臭化物（ブスコパン他）は、尿管を広げて結石を排出しやすくするとともに、軽度な疼痛の改善や鎮痛の維持を目的に使用される2、5、6）。

　尿管結石の自然排石を期待して、ウラジロガシエキス（ウロカルン）や猪苓湯（利尿作用を背景とした排石促進作用がある）が使用されることもある。いずれもエビデンスレベルは高くないが、その効果は否定されるものではないため頻用されている2、3、5）。10mm以下の結石では、α1受容体遮断薬のタムスロシン塩酸塩（ハルナール他）が自然排石を促進するとの報告から適応外使用されることがある5）。

　日本人男性で10mm以下の尿管結石患者31例（年齢31～58歳、平均50±8.8歳、結石サイズ平均4.6±1.8mm、上部12例、中部5例、下部14例）にタムスロシン0.2mgを1日1回朝に4週間経口投与、34例（年齢28～61歳、平均45±8.7歳、結石サイズ平均4.8±2.1mm、上部14例、中部5例、下部15例）には対照としてタムスロシンを投与しなかった。その結果、4週間後までに自然排石した患者は、対照群では50％（34例中17例）だったのに対して、タムスロシン群では77％（31例中24例）と有意（P＝0.002）に多かった。排石までの平均時間は、タムスロシン群14日、対照群17日で、両群間に有意差は認められなかった（P＝0.49）が、タムスロシン群で早い傾向にあった。ジクロフェナクナトリウム坐薬の平均使用回数は、タムスロシン群0.50回、対照群0.47回で、両群間に有意差は認められなかった（P＝0.91）。治療の中断を要する副作用はなかった7）。

　海外で行われた試験で、10mm以下の下部尿管結石患者50例（男性32例、女性18例、平均年齢37.18歳、結石サイズ2～10mm、平均5.88±2.39mm）にタムスロシン0.4mgを、別の50例（男性35例、女性15例、平均年齢36.13±9.32歳、結石サイズ3～10mm、平均6.04±2.5mm）にプラセボを、1日1回排石するまで、あるいは最大4週間経口投与した（プラセボ群4例は脱落）。

　その結果、自然排石は、プラセボ群61％（46例中28例）に対してタムスロシン群82％（50例中41例）と有意（P＝0.02）に多かった。排石までの平均時間は、プラセボ群9.87±5.4日に対してタムスロシン群6.4±2.77日で、有意（P＝0.001）に早かった。副作用は、タムスロシン群、プラセボ群の順に、逆行性射精1例、0例、めまい、頭痛各2例ずつ、鼻炎1例、0例、倦怠感2例、1例、起立性低血圧1例、0例だった8）。

　タムスロシンの有効性は、小児尿管結石患者でも認められている9-11）。また、タムスロシンの他に、同効薬のナフトピジル（フリバス）12-14）、シロドシン（ユリーフ）15-17）でも有効性が報告されている。一方、Lancet誌電子版（2015年5月18日）に報告された、約1100例の尿管結石患者を対象としたランダム化比較試験（RCT）では、タムスロシン、ニフェジピン（アダラート他）の排石効果は、プラセボと差がなかった。今後、さらなる検証が待たれる。

　α1受容体には、α1A、α1B、α1Dの3種類のサブタイプが存在する6）。同意を得た腎癌および腎盂尿管癌患者の手術摘出標本から、上部・中部・下部尿管別に組織を採取し、尿管部位別にα1受容体サブタイプの分布を検討した18、19）。その結果、尿管全体ではα1D受容体54％、α1A受容体38％、α1B受容体8％で、前2者が有意（P＜0.01、P＜0.05）に多かった。尿管部位別では、上部・中部尿管は尿管全体と同様に、α1Aおよびα1D受容体がα1B受容体より有意（P＜0.01）に多く、下部尿管ではα1D受容体がα1Bおよびα1A受容体より有意（P＜0.01、P＜0.05）に多かった。さらに、ヒト尿管標本を用いた検討で、収縮抑制にはα1A受容体の関与が最も大きいことが明らかにされている18、20）。

　タムスロシンが尿管収縮の頻度と強度を抑制することも明らかにされている6）。α1受容体遮断薬は、10mm以下の尿管結石の自然排石率を増加することから、世界的に尿管結石の排出を図るための標準的治療薬として確立されつつある5、6）。

　結石排出促進薬や鎮痙薬、NSAIDsの坐薬や内服薬が処方されていると適応外使用を見抜きやすい。ただし、元来、前立腺肥大症のためにタムスロシンが処方されている患者で、尿管結石の治療目的で増量される場合もあるので、注意が必要である。

参考文献 1）月刊ナーシング2014;34:86-93. 2）診断と治療2013;101:1673-8. 3）診断と治療2011;99:355-9. 4）泌尿器ケア2013;18:956-61. 5）治療2014;96:1111-8. 6）Urology View.2010;8:67-71. 7）Int J Urol.2010;17:462-5. 8）Urology.2010;75:4-8. 9）Urology Nursing.2012;32:88-92. 10）J Pediatr Urol.2012;8:544-8. 11）J Urol.2014;192:506-11. 12）J Urol.2009;181:1716-20. 13）World J Urol.2011;29:767-71. 14）Urolithiasis.2014;42:541-7. 15）Int J Urol.2011;18:672-4. 16）Int J Urol.2011;18:792-5. 17）Int Urol Nephrol.2013;45:675-8. 18）泌尿器外科2011;24:1885-90. 19）Int J Urol.2007;14:749-53. 20）Urology.2011;77:762.

講師　藤原 豊博 AIメディカル・ラボ、薬剤師 2000年から「月刊薬事」（じほう）で適応外処方に関する連載を開始。同連載をまとめた3分冊の『疾患・医薬品から引ける適応外使用論文検索ガイド』（じほう）が刊行されている。