《Current Opinion in Endocrine and Metabolic Research》杂志 2018年8月刊载[Volume 1, August, Pages 13-18]葡萄牙里斯本大学的Francisco Tortosa 撰写的综述《垂体肿瘤：组织病理学诊断进展Pituitary tumors: Update on histopathological diagnosis》（DOI：10.1016/j.coemr.2018.01.009）。

重点

•新的WHO分类采用了垂体腺瘤的腺垂体细胞系名称。

•目前大多数垂体腺瘤病例的诊断方法为免疫组化。

•不再建议“典型”或“非典型”垂体腺瘤的分类。

•垂体腺瘤的一些形态亚型与难治性行为有关。

•垂体母细胞瘤是2017年分类确认的新实体。

大多数垂体肿瘤为良性非侵袭性腺瘤。然而，难治性行为并不少见，肿瘤通常延伸到鞍区以外。近年来，垂体腺瘤(PA)与难治性病变的关系得到修正。世界卫生组织的新版本建议对腺垂体肿瘤的现有分类进行重大修改。因此，本综述的目的是向读者提供所建议的更改的一般概述。其中包括对垂体神经内分泌肿瘤进行分类的新方法，组织学分级的修订(不再使用“非典型”垂体腺瘤一词)，旧实体的重新定义和新实体的引入。

垂体和鞍区肿瘤约占所有颅内肿瘤的10-15%。垂体肿瘤以局限于蝶鞍的腺瘤、良性神经内分泌肿瘤为主。然而，许多类型的病变，包括假瘤样的和肿瘤样的，可能会影响垂体和鞍区，从而提供证据证明这一区域的解剖是相当复杂的。

最近，世界卫生组织(WHO)出版了最新第四版关于垂体肿瘤的分类。这个新版本提出了几个重要的变化，其中最重要的是对垂体前叶肿瘤分类的修订，对旧实体的重新定义，以及对新实体的重新描述。

这篇文章的目标是提供这些建议的变化的综述，并讨论特别重要的主题。这篇综述并非详尽彻底。其中不涉及在WHO分类中发现的所有类型肿瘤或涉及该区域的特定肿瘤的组织形态学细节(因为后者中的许多是WHO中枢神经系统肿瘤分类最近修订版的主题)。希望对这些问题进行更广泛讨论的读者可参阅有关该主题的“蓝皮书”和其他专门的文献。

新分类的基础

大多数肿瘤起源自垂体腺体称作垂体腺瘤。多年来，根据免疫组化检测到的组织病理学特征、肿瘤细胞的垂体激素内容以及超微结构特征进行分类。根据新的WHO分类，最重要的修订涉及垂体腺垂体细胞谱系，从现在开始，垂体腺垂体细胞谱系被认为是指导腺瘤分类为嗜酸谱系、促肾上腺皮质细胞谱系和促性腺细胞谱系的主要框架。对病理学者的实践有重要意义的主要转录因子是PIT1(嗜酸谱系the acidophilic lineage)、TPIT(促肾上腺皮质激素谱系the corticotroph lineage)和SF1(促性腺激素谱系the gonadotroph lineage)。考虑到这些转录因子在人垂体腺瘤中的定位模式与正常垂体细胞分化的定位模式相似，这些转录因子已经成为鉴定垂体腺瘤的诊断工具。然而，随着这一新概念的引入，2017年WHO新分类中腺瘤的架构现在由垂体腺瘤的垂体细胞谱系而非垂体腺瘤分泌的激素所支配。腺瘤以主要的分化细胞系为指导框架，其分类如下：泌乳素细胞腺瘤（lactotroph adenomas、促生长激素细胞腺瘤（somatotroph adenomas）、促甲状腺细胞腺瘤（thyrotroph adenomas）、促肾上腺皮质激素细胞腺瘤 （corticotroph adenomas）、促性腺激素细胞腺瘤（gonadotroph adenomas），最后是零细胞腺瘤（null-cell adenomas）(细胞谱系尚未确定的腺瘤类型)。更详细的形态学变异的亚分类是基于特定的组织学和免疫组化特征。这一新引入的分类不仅对作为明确的信息来源实施诊断有价值，而且对治疗临床团队带来额外的预后价值。

某些特定类型

垂体腺瘤的相关特性

例如，转录因子等标志物的引入能够使细胞谱系分化更加特异，这为更好地将“弱免疫反应性weakly immunoreactive”或“激素免疫阴性hormone-immunonegative”腺瘤与缺乏细胞分化的腺瘤(即零细胞腺瘤)区分开来提供了新的证据。这进而导致了2017年WHO分类中对零细胞腺瘤的新定义。更具体地说来，这些现在被定义为腺瘤的腺瘤，当使用腺垂体激素和垂体转录因子时，并没有任何细胞类型特异性分化（cell-type-specific differentiation ）的免疫组化证据。值得注意的是，采用这些新标准后，被诊断为零细胞腺瘤的腺瘤数量大幅减少，而相对极少的腺瘤被仍然诊断为零细胞腺瘤。因此,这些肿瘤可能是排除可以在鞍区发现的其他罕见的神经内分泌肿瘤的备选诊断,,包括副神经节瘤(在影像上于区别无功能垂体腺瘤)或继发肿瘤(转移性神经内分泌肿瘤),增加其他更具体的免疫标志物,包括酪氨酸羟化酶（tyrosine hydroxylase ）和多巴胺β-羟化酶（dopamine beta-hydroxylase）。在鉴别角蛋白阴性的零细胞腺瘤时，尤其值得注意使用酪氨酸羟化酶。

建议改变度激素腺瘤的新的分类(除了同时存在GH和PRL的表达或β-FSH和β-LH的表达外，一个腺瘤显示多于一种的垂体激素表达,)是引入的一个新的实体,多激素PIT-1阳性（plurihormonal PIT1-positive）腺瘤,以前被称为静默性亚型3腺瘤。这些腺瘤由于其固有的难治性行为和高度侵袭性、低的无疾病生存率、高的复发倾向，其诊断具有重要的意义。

垂体神经内分泌肿瘤

的组织学分级

脑垂体神经内分泌肿瘤的组织学分级在新的分类中引起了广泛的关注。WHO2004年的分类建议将腺瘤分为三类，但这三类对评估肿瘤行为没有效果。神经内分泌肿瘤分为典型性腺瘤、非典型性腺瘤和垂体癌。垂体癌的诊断(极为罕见)过程是基于脑脊液存在和/或全身性的转移(转移前没有组织学特征可以区分垂体癌和普通典型性腺瘤)，没有任何变化。

在2004年WHO分类中引起重大争议的问题与所谓的非典型性腺瘤有关，因为它们的定义非常模糊；基于有丝分裂的检测或Ki-67或p53的表达，已被证明缺乏再现性，且不能准确预测复发或对药物治疗的抵抗性。因此，文献中非典型性腺瘤的发生率是相对可变的，为2.7%到18%。鉴于以上所述，2017年WHO分类中去除“非典型性腺瘤”一词。此外,WHO新分类的肿瘤并不提供一个新的肿瘤分级分类,现在的重点是评估与肿瘤更难治性临床行为高度相关的增殖和侵袭两个肿瘤特点。然而，在这个新的分类中，没有建议特定数目的有丝分裂数和Ki-67临界值；很明显，正如没有证据表明p53免疫染色在常规的基础上是有用的，对具体实施的病理学者如何向治疗医师报告这些发现也没有具体的建议。

继WHO内分泌蓝皮书编成之后，2016年11月(在法国安纳西的)(由一组病理学专家、内分泌学家、神经外科医生和科学家在1981年创建的组成)国际垂体病理俱乐部（the International Pituitary Pathology Club）建议根据其他神经内分泌肿瘤(NETs)中已被广泛接受的术语对这些肿瘤进行重新分类。特别是，使用之前其他作者提出过的术语“垂体神经内分泌肿瘤(pituitary neuroendocrine tumors，PitNET)” 。

在WHO会议期间，对肿瘤侵袭是否应该被包括在神经内分泌肿瘤的临床病理学分类中经过大量的讨论，依据以下理由共识中不包括垂体腺瘤的病理分级和分类：(a)侵袭的定义仍然有争议和不精确；(b)病理学者通常无法获得来自神经影像学研究或外科医生印象的与侵袭相关的数据。

WHO最新指南中关于“分级”的另一项重要建议是，无论组织学分级如何，应认识“分级”属于更具难治性行为的腺瘤。男性泌乳素细胞腺瘤、稀疏颗粒型促生长激素细胞腺瘤，静默性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤，Crooke细胞腺瘤(促肾上腺皮质激素细胞腺瘤变体，> 60%的细胞有环状细胞角蛋白沉积称为Crooke玻璃样变（Crooke's change），和多激素 PIT1-阳性腺瘤(plurihormonal PIT1-positive adenoma ，以前称为静默的亚型3型垂体腺瘤)，代表这些特别的不同类型的腺瘤，因为其内在的组织学特征，临床行为表现更具难治性,。

垂体后叶肿瘤的分类

与垂体前叶肿瘤相比，原发性垂体非神经内分泌肿瘤虽然少见，但对鞍区肿块的鉴别诊断具有重要意义。其中最重要的是垂体后叶肿瘤，如垂体细胞瘤（the pituicytoma），神经垂体部的颗粒细胞瘤（the granular cell tumor of the neurohypophysis），梭形细胞嗜酸细胞瘤（the spindle cell oncocytoma,），以及非常罕见的鞍上室管膜瘤（sellar ependymoma）。这些低级别肿瘤可在临床上和影像学上类拟无功能性垂体腺瘤。与修订后的第四版的WHO关于中枢神经系统肿瘤分类的指南相一致,虽然事实上它们被认为是单独的实体，普遍认为肿瘤可能代表一系列的单个组织病理学实体和最有可能来源于垂体后叶细胞pituicyte(神经垂体和垂体柄的特定的神经胶质细胞the specialized glial cell of the neurohypophysis and pituitary stalk))。诊断这些肿瘤的具有强列的核免疫反应性免疫标志物(图1)是甲状腺转录因子-1 (thyroid transcription factor-1，TTF1)。

图1.起源于垂体腺后叶的肿瘤。(A)垂体细胞瘤由短束状排列的细长双极梭形细胞组成。(B)鞍区颗粒细胞瘤的特征是大的多角形细胞，有嗜酸性颗粒状细胞质和中心小核。(C)梭形细胞嗜酸细胞瘤由梭状细胞和上皮细胞等不同的细胞连接成簇组成(A,B,C,苏木精=伊红染色，200×)。(D)所有垂体后叶细胞起源的肿瘤表达转录因子1,与C中同一病例的甲状腺转录因子1(TTF1，200×)。

分类中发现的新实体-

垂体母细胞瘤

根据2017年的分类，一个新认可的实体是垂体母细胞瘤，这是一种罕见的原始的垂体腺的垂体恶性肿瘤，通常影响24个月以下的婴儿，女性略多见。截至目前，文献中此类病例约有20例。多达40%预期在头26个月死亡。构成垂体母细胞瘤的肿瘤组织学构成的三种主要成分是：类似未成熟的Rathke上皮的莲座形排列（rosette-like formations）的上皮腺体（epithelial glands），类似胚芽样（blastema-like）的小的原始细胞（small primitive appearing cells ），类似腺垂体细胞的较大的分泌上皮细胞（secretory epithelial cells ）。垂体母细胞瘤是DICER1综合征或胸膜肺母细胞瘤(PPB)家族性肿瘤和发育不良综合征(dysplasia syndrome)的一部分，由DICER1基因的杂合种系突变（heterozygous germ-line mutations in the DICER1 gene）引发。

分类还描述了同影响垂体和鞍区的其他重要的实体肿瘤的鉴别诊断,包括以下几种：神经元性和副神经元性肿瘤（neuronal and paraneuronal tumors）,颅咽管瘤(两种分型,成釉质型adamantinomatous和乳头型papillary),间充质和间质肿瘤（mesenchymal and stromal tumors）,生殖细胞肿瘤（germ cell tumors）,淋巴造血（hematolymphoid）肿瘤,和继发性(转移性)肿瘤。

垂体腺瘤的分子学诊断及

遗传易感性(genetic predisposition)评价

垂体腺瘤属于临床常规诊断工作中没有特殊分子特征的肿瘤类别。几十年的研究使人们认识到，参与肿瘤形成和进展的遗传机制尚未完全明白。

垂体腺瘤在很大程度上以散发性的方式出现，只有少数腺瘤是遗传性或家族性综合征的一部分。值得注意的是,尽管在大约40%的散发性促生长激素细胞腺瘤和36 - 62%的散发性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤中有GNAS (鸟嘌呤核苷酸结合蛋白刺激性α亚基guanine nucleotide-binding protein stimulatory alpha subunit )基因和USP8(泛素特异蛋白酶8 ubiquitin-specific protease 8)基因的体细胞突变，绝大多数散发性腺瘤的主要遗传缺陷仍有待被发现。此外，这些突变很少在其他垂体腺瘤亚型中发现。

与垂体腺瘤发展相关的遗传情况见表1 。大多数与这些家族性综合征相关的肿瘤分泌GH和/或PRL，也可表现为无功能腺瘤。这些分子信息对于临床病理学者诊断肿瘤是不够的。

表1.与垂体腺瘤发展相关的遗传性综合征。

多发性内分泌腺瘤综合征1型MEN 1，多发性内分泌腺瘤综合征4型MEN4

卡尼复合征（Carney's complex）

McCune-Albright综合征

家族性孤立性垂体腺瘤（FIPA）综合征

与Xq26微重复与GPR101突变相关的X 染色体连锁肢端肥大性巨人症（X-linked acrogigantism；XLAG）

(与琥珀酸脱氢酶SDH基因相关的)遗传性嗜铬细胞瘤/副神经节瘤综合征

结论

在大多数垂体腺瘤中，诊断的主线（the main line for diagnosis）是不需要转录因子免疫染色的垂体激素免疫组化。然而，对于垂体激素免疫染色脆弱、可疑或阴性的病例，准确判断垂体细胞谱系分化或确诊某些实体的唯一方法是采用转录因子分析。

2017年发布的最新版《WHO垂体肿瘤分类》对垂体神经内分泌肿瘤以及其他影响垂体和鞍区较少见肿瘤的诊断提出了一套全面的建议。垂体腺瘤的分类以特异性谱系分化为中心，免疫组化被认为是主要的辅助诊断工具，超微结构分析被保留用于非常罕见和不寻常的肿瘤。在追求识别潜在难治性腺瘤的过程中，应在个体化基础上考虑到组织病理学、有丝分裂计数、Ki-67标记指数和肿瘤侵袭性等因素。对于其他不像神经内分泌肿瘤那样常见的肿瘤实体，应在此区域肿瘤鉴别诊断的基础上加以考虑。

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