做科研的你或多或少听过一些关于细胞死亡方式的名词。

听是听过了，但是这些死法的机制是不是分不清？

五千字总结，参考多篇文献，总结以下关于细胞死亡的知识点。

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细胞的死亡方式有很多种，按照是否能调控分为2种。

意外性细胞死亡（ACD）

不能加以调控的死亡方式，由意外的伤害刺激触发，这些伤害刺激超出了细胞的可调节能力，从而导致细胞死亡的发生。

意外性细胞死亡（ACD）包括：细胞坏死（Necrosis）

调节性细胞死亡（Regulated cell death, RCD）

是可以加以调控的死亡方式，调控的方式有（诱发、加速、抑制、阻断），如细胞凋亡，细胞自噬，细胞焦亡，细胞焦亡等。

RCD涉及信号分子参与的信号级联反应，具有独特的生化特征、形态特征和免疫学后果。

一方面，RCD可以在没有任何外源性环境扰动的情况下发生，因此作为发育或组织更替生理程序的内置效应器运行。其中完全发生在生理条件下的RCD也被称为程序性细胞死亡（Programmed cell death, PCD）。

另一方面，RCD可能源于细胞内或细胞外微环境的扰动，当这种扰动过于强烈或持续太久，细胞便无法适应应激反应并恢复细胞稳态。因此，应激驱动的RCD构成了维持生物平衡的策略。

调节性细胞死亡（ RCD）包括但不限于：

1、细胞凋亡（Apoptosis）

2、自噬（Autophagy）

3、坏死性凋亡（Necroptosis）

4、细胞焦亡（Pyroptosis）

5、铁死亡（Ferroptosis）

6、铜死亡（cuproptosis）

7、程序性细胞死亡 (PCD)

8、溶酶体细胞死亡（LCD）

9、氧死亡（Oxeiptosis）

10、炎症性程序细胞死亡（PANoptosis）

11、内吞细胞死亡（Entotic cell death）

12、 Netotic cell death（网状细胞死亡）

13、 细胞内碱化死亡（Alkaliptosis）

14、PARP-1依赖性细胞死亡（Parthanatos）

一、意外性细胞死亡（ACD）

1、坏死（Necrosis）

坏死通常被认为是一种非程序化的、不受调节的细胞死亡过程。

其特征是细胞肿胀、生物膜完整性丧失、细胞内容物溢出和离子梯度的消散，从而引发炎症反应。缺氧、冷冻或灼烧、病原体刺激、物理化学应激、缺血再灌注和钙超载等来自细胞外部的过度刺激，可能会诱导细胞发生坏死。坏死的早期事件包括细胞内钙离子增加、活性氧浓度增加，最终导致不可逆的细胞损伤。然而，与坏死性凋亡不同，坏死缺乏明确的核心细胞信号转导机制，但最近Ninj1被确定为对质膜破裂至关重要，此外Ninj1对于在坏死性凋亡、细胞焦亡和继发性坏死期间发生的质膜破裂也同样至关重要, 在许多病理条件下观察到坏死，包括心肌梗塞、中风、几种神经退行性疾病和某些癌症，其中坏死恶性细胞释放的因子可能会影响肿瘤微环境。

二、调节性细胞死亡（ RCD）

1、细胞凋亡（Apoptosis）

为一种细胞程序性死亡。

相对于细胞坏死（necrosis），细胞凋亡是细胞主动实施的。细胞凋亡一般由生理或病理性因素引起。而细胞坏死则主要为缺氧造成，两者可以很容易通过观察区分开来。

细胞凋亡分为外源性和内源性细胞凋亡：

简单的说起来外源性凋亡就是，当它细胞接受到外界通知它死亡的信号的时候，它通过一系列复杂的级联反应，自己将自己破坏，导致死亡。

内源性凋亡就是它感应到自身内部出现了一些问题的时候（比如DNA遭到破坏），也可能触发它启动它的自杀程序，导致它的死亡。

细胞凋亡的分子机制：

常见的细胞凋亡检测方法汇总：

2、自噬（Autophagy）

自噬的缺失可能导致癌症的发展，但自噬本身也可能促进肿瘤发生，这主要是因为自噬水平的变化可能会增加诱导或抑制肿瘤细胞的自噬活性。

主要有三种情况：

一是肿瘤缺氧环境导致自噬增加

二是一些癌症相关基因与自噬过程密切相关，它们的异常导致自噬活性的变化

三是肿瘤细胞中溶酶体活性和转运能力的变化也可能导致自噬水平的大变化。不同类型的肿瘤细胞和不同的肿瘤发生阶段，甚至在肿瘤组织的不同部位，自噬的水平也不同，因此需要结合具体情况进行分析。总而言之，自噬可以为肿瘤细胞提供生长所需的代谢物，维持内环境的稳定，从而促进癌症的发生；其次，自噬也可以抑制氧化应激、持续性炎症和 DNA 损伤，从而在抑制癌症方面发挥作用

自噬依赖性细胞死亡是由自噬分子机制驱动的一种RCD，其特征是自噬空泡化。

Tat-Beclin 1诱导自噬依赖性细胞死亡的发生，该分子是一种自噬诱导肽，融合了 BECN1和 HIV Tat 的蛋白氨基酸。该过程可以通过阻断Tat-Beclin 1上游的Na+/K+ -ATP酶来抑制。

自噬依赖性细胞死亡可能在神经毒性和缺氧缺血诱导的神经元死亡中起重要作用，提示这种类型的 RCD 可能作为神经保护的靶点。自噬依赖性细胞死亡是由自噬分子机制驱动的一种RCD，其特征是自噬空泡化。

Tat-Beclin 1诱导自噬依赖性细胞死亡的发生，该分子是一种自噬诱导肽，融合了 BECN1和 HIV Tat 的蛋白氨基酸。该过程可以通过阻断Tat-Beclin 1上游的Na+/K+ -ATP酶来抑制。

自噬依赖性细胞死亡可能在神经毒性和缺氧缺血诱导的神经元死亡中起重要作用，提示这种类型的 RCD 可能作为神经保护的靶点。

常见的细胞自噬的检测方法汇总：

3、坏死性凋亡（Necroptosis）

坏死性凋亡（Necroptosis）也就是程序性坏死细胞凋亡，是宿主防御病原入侵的守门人。坏死性凋亡的失调同样是许多炎性疾病的关键因素。

与其他类型的程序性细胞死亡（例如铁死亡和细胞焦亡）类似，坏死性凋亡近年来被认为是调控肿瘤发生和进展的重要事件。坏死性凋亡信号通路在肿瘤发展、肿瘤坏死、肿瘤转移和肿瘤免疫反应中发挥作用，提示靶向坏死性凋亡作为一种新的肿瘤治疗的潜能。

RIPK3激活MLKL是坏死性凋亡的关键调节通路。上游诱导因子死亡受体（DR）、TLR或病毒分别通过RIPK1、TICAM1和ZBP1诱导RIPK3的激活。另外，粘附受体（AR）通过一种未知的适配蛋白或激酶激活RIPK3。

• 死亡受体配体通过RHIM 介导 RIPK1与 RIPK3的结合，促进特定信号复合物"坏死体"的形成，最终导致 MLKL 的激活。

• TLR配体通过TICAM1介导RIPK3-MLK依赖性坏死的发生。

• 某些病毒可以直接与 RIPK3结合，也可以促进宿主蛋白 ZBP1与 RIPK3的结合，最终激活 MLKL。

• 干扰素 α 受体或粘附受体可以通过一种不依赖 RIPK1、TICAM1或 ZBP1的替代途径激活RIPK3。

RIPK3活化后，介导MLKL c-末端假激酶结构域不同位点的磷酸化，导致MLKL构象变化，并与带正电荷的六磷酸肌醇（IP6）结合，随后募集到磷脂酰肌醇中，并在质膜中插入和多聚化，从而导致质膜透化，造成Necroptosis的发生。

4、细胞焦亡（Pyroptosis）

细胞焦亡(pyroptosis)是由炎性小体引发的一种细胞程序性死亡，表现为细胞不断胀大直至细胞膜破裂，导致细胞内容物释放进而引起强烈的炎症反应。细胞焦亡的发生依赖于炎性半胱天冬酶(caspase)和GSDMs蛋白家族，简单来说就是被激活的caspase切割GSDMs蛋白，释放出其N端结构域，该结构域结合膜脂并在细胞膜上打孔，导致细胞渗透压的变化，进而发生胀大直至细胞膜破裂。细胞焦亡是机体一种重要的天然免疫反应，在抵抗感染中发挥着重要作用。

炎性小体可以分为典型的CASP1依赖性炎症小体和非典型的CASP11依赖性炎症小体：

• 典型的CASP1依赖性炎症小体可以被病原体相关分子模式（PAMPs），损伤相关分子模式（DAMPs）或其他免疫反应选择性激活。

• 非典型的CASP11依赖性炎症小体由巨噬细胞、单核细胞或其他细胞细胞质中的LPS激活，该过程不依赖细胞膜的TLR4受体。

GSDMD被CASP11或CASP1切割产生22kDa C-末端片段（GSDMD-C）和31kDa N-末端片段（GSDMD-N）；GSDMD-N产生后立即移位到质膜的内部小叶与磷脂结合，诱导孔的形成，最终导致细胞膜裂解。而GSDMD-C抑制GSDMD-N的这一活性。

细胞焦亡检测方法汇总：

5、铁死亡（Ferroptosis）

一种铁依赖性的、以细胞内活性氧堆积为特征的非细胞凋亡形式的细胞死亡。

自2012年提出“铁死亡”以来，相关研究在过去几年中呈指数增长。

铁死亡是铁依赖性的磷脂过氧化作用驱动的一种独特的细胞死亡方式，受到多种细胞代谢途径的调控，其中包括氧化还原稳态、铁代谢、线粒体活性和氨基酸、脂质、糖的代谢，以及各种与疾病相关的信号途径。有趣的是，具有多重药物抗药性的癌细胞，尤其是处于间充质状态且易于转移的肿瘤细胞，非常容易发生铁死亡。

因此，通过对诱导和抑制铁死亡对其进行药理调节，在治疗耐药性癌症、缺血性器官损伤和其他与脂质过氧化密切相关的退行性疾病上具有巨大的潜力。

Ferroptosis是由铁积累和脂质过氧化驱动的，其特征在于线粒体变小、线粒体嵴减少、线粒体膜密度增加和线粒体膜破裂增加。

ACSL4、LPCAT3和ALOXs（尤其是ALOX15）途径介导多不饱和脂肪酸（包括花生四烯酸）的氧化，这对于Ferroptosis的脂毒性是必需的；其中ACSL4的上调是ferroptosis的标志。

相反，一些抗氧化系统，特别是 XC-系统（包括核心组件 SLC7A11）、GPX4、NFE2L2和某些热休克蛋白（如HSPs），抑制Ferroptosis脂质过氧化过程。

常见的铁死亡检测方法汇总：

对于常见的5种可调节的细胞死亡方式，铁死亡，凋亡，自噬，凋亡性坏死，焦亡，以下从生化特征、形态学特征、核心调控基因、调节路径等不同维度做了详细的对比分析。

6、铜死亡（cuproptosis）

铜死亡的潜在机制为通过铜离子与TCA中硫辛酰化蛋白的结合，促使硫辛酰化蛋白发生异常寡聚化，此外，铜离子还可降低Fe-S簇蛋白水平，二者共同诱发蛋白质毒性应激反应最终导致细胞死亡。

博德研究所的科学家揭示铜毒性涉及特定线粒体代谢酶的破坏，从而引发一种不寻常的细胞死亡机制。这种机制可以解释与遗传性铜过载疾病相关的病理学，并提出利用铜毒性治疗癌症的新方法。这项研究成果发表在Science上，篇名为“Copper induces cell death by targeting lipoylated TCA cycle proteins”

7、程序性细胞死亡 (PCD)

程序性细胞死亡 (PCD) 是多种生理环境中必不可少的生物过程，包括胚胎发育、组织稳态的维持和宿主对病原体的免疫防御。与损伤后未编程的细胞破裂和裂解相反，PCD 由不同的分子信号通路控制，其参与机体中不需要的细胞或因感染或转化而受损的细胞的去除。坏死性凋亡是一种受调节的坏死形式，它是一种防止细胞凋亡受阻而被激活的细胞自我破坏的过程，被认为在某些退行性或炎性疾病期间在杀死病原体感染的细胞和/或受损细胞中起作用。坏死性凋亡可以通过多种先天免疫信号传导途径诱导，包括通过刺激RIG-I样受体，TLR和死亡受体引发的途径。目前的观点认为因细胞凋亡而死亡的细胞是非免疫原性的，而坏死性凋亡和细胞焦亡会驱动免疫反应。

8、溶酶体细胞死亡（LCD）

溶酶体依赖性细胞死亡（LCD），也称为溶酶体细胞死亡，是由LMP释放的水解酶（组织蛋白酶）或铁来介导的一种RCD形式，其特征是溶酶体破裂。

当细胞暴露于溶酶体洗涤剂、二肽甲酯、脂质代谢物和ROS时，溶酶体破裂，继而释放大量的水解酶，导致LCD的发生。

其中组织蛋白酶在LCD中起主要作用，阻断组织蛋白酶的表达或活性可减轻LCD的发生。溶酶体膜透化还可以在细胞凋亡、自噬依赖性细胞死亡和Ferroptosis的情况下放大细胞死亡信号传导，从而增加了细胞死亡途径的复杂性。

9、Oxeiptosis（氧死亡）

死亡(oxeiptosis)是2018年提出的一种新的调节性细胞死亡方式(regulated cell death,RCD)。其特点是活性氧诱导的Caspase

非依赖性的凋亡样细胞死亡。它有自身独特的损伤诱因(活性氧)、关键基因与通路(KEAP1-PGAM5-AIFM1),不同于坏死、细胞凋亡、坏死性凋亡、焦亡、铁死亡等其他的细胞死亡方式。

Oxeiptosis是氧自由基诱导的不依赖半胱天冬酶的新型RCD，该过程由KEAP1-PGAM5-AIFM1途径驱动。

过度活化的KEAP1可以NFE2L2非依赖性方式介导H2O2诱导的Oxeiptosis，通过KEAP1-PGAM5途径介导AIFM1 Ser116的去磷酸化。

10、炎症性程序细胞死亡（PANoptosis）

PANoptosis是一种炎症性程序细胞死亡，受到PANoptosome复合物的调控，具有细胞焦亡（pyroptosis）、凋亡（apoptosis）和/或坏死性凋亡（necroptosis）的关键特征，这也是PANoptosis术语中“P”、“A”和“N”的来源；此外，最重要的一点，PANoptosis不能被细胞焦亡、凋亡和坏死性凋亡中任意一种死亡方式单独表征。

11、内吞细胞死亡（Entotic cell death）

Entotic cell death是细胞“同类相食”的一种，一个细胞吞噬并杀死另一个细胞，其特征是细胞内细胞结构。Entotic cell death激活后通过LC3相关的吞噬作用（LAP）和组织蛋白酶B（CTSB）介导的溶酶体降解途径吞噬和杀死同类细胞。

• 细胞粘附和细胞骨架重排通路（如肌动蛋白、肌球蛋白、RHOA和ROCK）在控制Entosis诱导作用中起重要作用。

• 除细胞粘附和细胞骨架重排途径外，其他信号分子和调节因子（如CDC42）也通过不同的机制参与Entosis的调节。

12、 Netotic cell death（网状细胞死亡）

Netotic cell death是由NET驱动的,其受NADPH氧化酶介导的ROS产生和组蛋白瓜氨酸化的调节。NETosis是涉及多个信号和步骤的动态过程：

• NADPH氧化酶介导的ROS产生；

• 自噬；

• 颗粒酶的释放和转运；

• Cathelecidin家族多肽从细胞质到细胞核的易位。

NETosis介导组蛋白瓜氨酸化，最终导致染色质去浓缩、核膜破坏和染色质纤维的释放。

13、 细胞内碱化死亡Alkaliptosis

Alkaliptosis是一种由细胞内碱化作用驱动的。已知IKBKB-NF-κB途径依赖性碳酸酐酶9（CA9）的下调可以诱导Alkaliptosis的发生。Alkaliptosis的具体分子作用机制仍不清楚。

14、PARP-1依赖性细胞死亡Parthanatos

Parthanatos是一种PARP1依赖性，由氧化应激诱导的DNA损伤激活。

• AIFM1依赖型Parthanatos：活化的PARP1结合AIFM1，介导AIFM1从线粒体移位到细胞核，继而导致部分染色体的溶解。

• AIFM1非依赖型Parthanatos：在某些条件下可发生，如干性黄斑变性。

AIFM1依赖性和非依赖性parthanatos与其他RCD（如自噬依赖性细胞死亡和坏死性凋亡）之间的相互影响可能涉及DNA损伤相关的疾病，如神经退行性疾病，心肌梗塞和糖尿病

Reference

The molecular machinery of regulated cell death.

Leveraging diverse cell-death patterns to predict the prognosis and drug sensitivity of triple-negative breast cancer patients after surgery.

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