双抗早期的研究失败过很多次，最早的 MATCH 研究（2004 年）首先失败，随后的 CHARISMA 研究（2006 年）、PRoFESS 研究（2008 年）、SPS3 研究（2012 年）都以失败告终。2007 年的 FASTER 研究得出双抗的阳性结果，但真正让双抗治疗扬名立万的研究是 CHANCE 研究（2013 年），这一研究奠定了双抗治疗的江湖地位。总结下来除了对卒中事件的降幅有限外，高出血风险也是其失败的原因之一。对于双抗而言，是否有出血高发时段？一起来看一下现有的研究结果。

2010 年 Circulation 上发表了 CHARISMA 研究中关于出血风险的分析。

研究结果显示，最常见出血类型为消化道出血，其次为颅内出血及手术相关出血。双抗组严重出血发生率为 1.7%，而单抗组为 1.3%(P = 0.087)；二者中度出血率为分别为 2.1% vs 1.3% (P＜0.001)。

图 A 显示，用药第一年，双抗组中重度出血风险超过单抗（2.0% vs 1.1%，HR：1.88；95%CI：1.45-2.45；P = 0.001）；图 B 为第一年无中重度出血患者，其后 18 月的出血风险。该图显示，如第一年无中重度出血，其后两组的出血风险相似（年出血率 0.9% vs 0.8%，HR：1.18；95%CI：0.917-1.52；P = 0.197），且都趋于稳定。

该研究最终显示，双抗治疗的出血风险更高，且这种高风险以第一年更明显。

2017 年发表在 NEURULOGY 上的关于 CHANCE 研究的时候事后分析，也探讨了关于双抗治疗后出血的时间进程。

研究最终显示，整体而言，两组中/重度出血事件发生率一致（0.3% VS 0.3%）。但用药 1w、2w 及 3w 内双抗与单抗组出血事件分别为：23（38.3%）例、15（25.0%）例及 9（15.0%）vs 15（36.6%）例、8（19.5%）例及 3（7.3%）例。

图 2 显示，双抗治疗前两周可显著降低新发缺血性卒中，但第三周出血风险明显增加。

图 3 可以看出，双抗治疗约 10 天后，缺血减少风险与出血增加风险差逐渐减少。

这项研究最终认为，双抗组在用药两周内可显著降低卒中风险，但 10d 以后，出血事件就会超过新发卒中的降低率。

而近期发表在 NEUROLOGY 上的一项研究则对 6 项随机临床研究（CAPRIE 研究、ESPE-2 研究、MATCH 研究、CHARISMA 研究、ESPRIT 研究、PRoFESS 研究）进行事后分析，探讨其在入组后各个事件节点（≤ 30d、31-90d、91-180d、181-365d、＞365d）的出血发生率。

研究显示，无论单抗治疗还是双抗，在应用 30d 内主要出血事件发生风险最高，单用阿司匹林首月主要出血风险为 2.8/100 人年，单用氯吡格雷为 2.5/100 人年，阿司匹林+氯吡格雷为 5.8/100 人年。对于双抗治疗而言，其 30d 内主要出血事件风险明显高于 31-90d，但在单抗治疗中这种差异并不明显。

该图显示，阿司匹林+氯吡格雷主要出血风险高于单用任意一种，且这种出血风险以首月最高，其后逐渐下降并趋于平稳。

而对于消化道出血而言，其时间进程与主要出血时间类似，但颅内出血的时间进程则相对平稳，并未发现这种首月增高趋势。

最终作者认为，双抗与早期主要出血事件及胃肠道出血相关，一月后出血风险逐渐下降。

以上三项研究最终都得出，双抗治疗在早期出血风险较高。三项研究最终入组患者类型不同，以 CHANCE 研究而言，其入组 24 h 内的轻型卒中及高危 TIA 患者，但 CHARISMA 研究则分析了同时合并 ≥ 1 个血管危险因素的心血管病患者；各项研究用药时长也不同，这也是影响出血事件的重要因素。

从这三项研究结果来看，是否应早期给予更多预防措施？特别是消化道出血方面？或者适当缩短双抗给药时长？又或者需要更为精确的筛选出血风险高的患者？临床上的你，又是怎样处理双抗这把双刃剑的？

参考文献：

1.Bhatt DL, Fox KA, Hacke W, et al. Clopidogrel and aspirin versus aspirin alone for the prevention of atherothrombotic events[J]. The New England journal of medicine. 2006;354:1706-1717

2.Berger PB, Bhatt DL, Fuster V, et al. Bleeding complications with dual antiplatelet therapy among patients with stable vascular disease or risk factors for vascular disease: Results from the clopidogrel for high atherothrombotic risk and ischemic stabilization, management, and avoidance (charisma) trial[J]. Circulation. 2010;121:2575-2583

3.Wang Y, Wang Y, Zhao X, et al. Clopidogrel with aspirin in acute minor stroke or transient ischemic attack[J]. The New England journal of medicine. 2013;369:11-19

4.Pan Y, Jing J, Chen W, et al. Risks and benefits of clopidogrel-aspirin in minor stroke or tia: Time course analysis of chance[J]. Neurology. 2017;88:1906-1911

5.Hilkens NA, Algra A, Kappelle LJ, et al. Early time course of major bleeding on antiplatelet therapy after tia or ischemic stroke[J]. Neurology. 2018;90:e683-e689

编辑： 陈珂楠

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