同种活性药物成分由于结晶时条件的差异，可能产生不同种类的晶型，不同晶型会引起原料药药物生物利用度、熔点、溶解度、稳定性、机械性能等不同。原料药生产的过程中对于成品的纯度有着直接的影响，原料药作为制剂中的主要有效成分，所有的杂质都会不同程度上影响最终制剂的稳定性和安全性。

原料药存在的问题

大部分原料药存在多晶型问题。由于不同企业生产的样品混晶比例可能有所不同，理论上吸收仅受溶解影响的药物，不同晶型溶解度上的较大差异很可能影响其BA/BE结果。

药物结晶作为药品制造共性关键技术，在实现药物分离纯化的同时可大幅提升产品晶型、粒度等理化指标的附加值。在固态原料药的结晶步骤中，结晶使原料药具有特定的纯度、粒度及晶型，因而结晶过程控制也是至关重要的技术。

为了排除与多晶型相关的问题，国际协调会议（ICH）要求对每个新的API进行彻底的研究。但是，除了众所周知的多晶型问题外，固态原料药的其他性质（例如本体性质，粉末形态，粒径，理化和溶液性质）也会显着影响API的性能特征。改善药物溶解度和生物利用度仍然是药物开发中的重要挑战，良好的固态原料药晶型，溶解度可以在一定程度上反映药品的纯度。

晶型可以改善哪些性质？

图源：专利CN106543066B

通常会选用最稳定的晶型或是上市产品的晶型，对可能影响生物利用的难溶性药物的多晶型比较进行适当的控制。如上图，唑菌胺酯新晶型在异丙酮中的溶解度高于唑菌胺酯晶型IV。

表：唑菌胺酯晶型IV与新晶型DVS数据对比

图源：专利CN106543066B

如上图数据所示，专利CN106543066B中唑菌胺酯新晶型在30-95%RH范围内的吸湿性低于唑菌胺酯晶型IV（即原研晶型中最稳定的固态形式）

原料药多晶型也与原料药稳定性有密切关系，在相同的环境中，不同晶型会因为光照、湿度、温度等发生晶型改变，从而影响原料药质量。

原料药晶型可以直接影响到制剂加工过程中药品处理方式，例如成片性、硬度等，不同厂家的同一种原料药有可能会产生不同的压片硬度。例如，在工艺、处方、辅料没有任何差异的情况下，更换新原料，在同样的压力下，药品硬度仅为上一种原料药的一半，增加压片机的压力也无法达到前一种硬度。

晶型可以影响药物的很多方面，笔者并未列举出全部。

晶型可以解决原料药厂/制剂厂商的哪些问题？

针对原料药晶型的研究，可以解决原料药存在的以下问题：

01 提高纯度

针对难溶性药物，可以开发新的结晶工艺，解决原料药生产过程中制备效率低、溶剂消耗量大的难题，可以避免或减少杂质在结晶过程中的析出，提高产品纯度的同时，还可以降低生产成本。

02 降低能耗

通过改善结晶工艺，例如蒸发-冷却耦合结晶工艺，可以避免传统工艺中易产生油状产物的缺陷，可实现低能耗、高稳定性的规模化生产，节约过程能耗。

03 降低成本

创新结晶工艺还可以解决单一精制方式过程收率低废液处理工序复杂的难题。更大程度上节约生产成本。

04 打破专利垄断

通过结晶筛选技术，打破原研专利垄断。

05 减少制剂过程中不稳定因素

通过晶体生长调控技术，实现不同粒度分布产品的精准制备，避免了粉碎带来的杂质增加、制剂罐装困难、片重差异大等问题。

晶型研究带来的优势与商业价值

通过开发新的结晶纯化工艺，可以实现原料药高质量稳定化生产，晶型提纯后，很大程度上可以提高结晶总收率，降低杂质含量，为产品质量和稳定生产工艺提供保障。同时，提高了晶型纯度，也可以降低聚合杂质成分引起的临床副作用，提高产品的生物利用度。

药品的溶出特性最终也会影响药品的生物利用度，如果能够提高药品的生物利用度，在同等剂量的前提下，减少原料药用量也可以保证相同的药效，或在保证药效的情况下，减少剂量。对于制剂厂商来说，从商业化角度可以降低原料药成本或提高市场占有率。例如，某种原料药1公斤按每片0.2g来算大约可以生产五千片药品，每公斤采购价1万元，若溶解性提高，用量减少一半，那么生产五千片药品只需要0.5公斤，采购成本价直接降为5千元，原料成本降低50%。

扩展阅读：

1基于高端原料药及制剂的药物结晶关键技术研发及产业化

2专利CN106543066B

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