Frontiers in Oncology 客座主编

中山大学“叶任高-李幼姬”夫妇临床医学优秀中青年教师奖

广东省人社厅博士博士后创新人物

强生全国青年医师手术视频比赛第一名

主要从事卵巢癌、内膜癌和宫颈癌等腹膜播散性妇科肿瘤的手术和综合治疗

以第一和通讯作者身份发表SCI论文25篇、主持国家自然科学基金1项

Q1

PARP抑制剂的应用开启了卵巢癌维持治疗新时代，基于相关研究结果的公布，国内外各大卵巢癌指南对于PARP抑制剂的推荐不断更新。请您基于PARP抑制剂近年来的进展，大概梳理一下NCCN卵巢癌指南对PARP抑制剂治疗的推荐历程。

李晶教授：既往卵巢癌的核心治疗策略为根治性手术联合辅助化疗，从2015年PARP抑制剂首次被《美国食品药品监督管理局》（FDA）批准进入临床并获NCCN指南推荐后，卵巢癌治疗格局开始发生明显变化。无论是在卵巢癌的晚期一线维持治疗还是复发后维持治疗，PARP抑制剂都开始发挥非常重要的作用，并已成为卵巢癌的标准治疗模式。

对于新诊断的卵巢癌患者，国内批准可用于该类患者一线维持治疗的PARP抑制剂目前仅有奥拉帕利和尼拉帕利。2015年，全球首个PARP抑制剂奥拉帕利被写入NCCN指南，被推荐作为铂敏感或铂耐药的携带gBRCA突变的复发患者的单药治疗。2017年，奥拉帕利被推荐用于铂敏感复发卵巢癌的维持治疗，无论BRCA状态如何。2019年，NCCN指南在更新指出，奥拉帕利可以用于BRCA突变卵巢癌患者的一线维持治疗。当时，卵巢癌患者在接受初始手术治疗及化疗后，约75%的患者在三年内复发。但BRCA突变患者在使用奥拉帕利维持治疗后，在临床试验及真实世界中明确观察到了该药有延缓复发的显著获益，甚至开始出现治愈曙光。因此，NCCN指南的该项推荐成为卵巢癌治疗历史上的一个重要的“节点性”的事件。2020年至2022年，奥拉帕利联合贝伐珠单抗、尼拉帕利单药等相继获得各大指南的一线维持治疗推荐，彻底重塑了卵巢癌治疗模式。

Q2

2022年是PARP抑制剂风云变幻的一年，多款PARP抑制剂适应症发生变化，因此NCCN卵巢癌指南也对PARP抑制剂的应用进行了重要更新。请您就新版指南中PARP抑制剂推荐部分进行解读。

李晶教授：临床中PARP抑制剂主要用于两类卵巢癌患者，一类是新诊断患者的一线维持治疗，另一类是铂敏感复发患者的维持治疗。部分患者也可使用PARP抑制剂进行治疗性应用，但当前证据提示该用法可适用人群范围较窄。

证据提示，胚系或体系BRCA基因突变卵巢癌患者能从PARP抑制剂一线维持中显著获益，是使用PARP抑制剂的优选人群，这部分患者在中国占到卵巢癌总人群的约30%。NCCN指南中，PARP抑制剂单药或其联合方案被推荐用于晚期卵巢癌患者的一线维持治疗。总的来说，BRCA突变人群是PARP抑制剂的最大受益者，HRD阳性人群次之。因此对BRCA突变患者，临床应全力推广奥拉帕利维持治疗的应用，以助力患者实现治愈可能。

奥拉帕利用于BRCA基因突变卵巢癌一线维持治疗的证据主要基于SOLO-1研究。SOLO-1研究在整个卵巢癌临床研究探索历史中，是一项“史诗级”的临床研究，首次证实了奥拉帕利用于BRCA突变卵巢癌患者的一线维持治疗能显著降低复发风险（中位PFS: 56.0个月 vs 13.8个月; HR=0.33; 95% CI 0.25~0.43）。最新随访数据也提示，奥拉帕利使患者的总体死亡风险显著降低（7年OS率: 67.0% vs 46.5%; 中位OS: 仍未达到 vs 75.2个月; HR=0.55; 95% CI 0.40~0.76）。

除奥拉帕利单药外，奥拉帕利联合贝伐珠单抗用于卵巢癌一线维持治疗的联合治疗模式得到PAOLA-1研究的验证。研究显示，对于既往使用或正在使用贝伐珠单抗的患者，在贝伐基础上联合奥拉帕利作为维持治疗较贝伐珠单抗单药显著降低复发风险。而且，该研究最新随访数据证实，对于HRD阳性患者，奥拉帕利联合贝伐珠单抗不仅显著降低复发风险（中位PFS: 46.8个月 vs 17.6个月; HR=0.41; 95% CI 0.32~0.54），还能进一步降低患者的死亡风险（5年OS率: 65.5% vs 48.4%；中位OS: 75.2个月 vs 57.3个月; HR=0.62; 95% CI 0.45~0.85）。基于PAOLA-1研究中PFS及OS均显著获益的积极结果，2023版NCCN指南将初始治疗联用贝伐珠单抗的HRD阳性患者使用奥拉帕利+贝伐珠单抗维持治疗推荐等级由2A类改为1类推荐。此外，对于HRD阴性患者，目前尼拉帕利的临床试验提示获益但仍然存在争议。

对于铂敏感复发卵巢癌患者的维持治疗，新版NCCN指南仍然推荐对于铂敏感复发尤其BRCA突变患者，既往未使用过PARP抑制剂的可使用PARP抑制剂作为维持治疗。2022年第5版指南中铂敏感复发卵巢癌患者PARP抑制剂的选择包括奥拉帕利、尼拉帕利和卢卡帕利，对不同PARP抑制剂的应用范围未进行限定。而2023版指南相较2022版指南对不同PARP抑制剂的应用范围进行了更新，指出无论BRCA状态如何，都可使用奥拉帕利（BRCA突变患者首选）；尼拉帕利仅限于那些具有有害或疑似有害胚系BRCA突变的患者；卢卡帕利（尚未在国内上市）仅限于那些具有有害或疑似有害BRCA突变的患者。

该重大更新主要是基于奥拉帕利、尼拉帕利和卢卡帕利各自的循证证据及相关药物适应证的变化。PARP抑制剂维持治疗铂敏感复发卵巢癌的循证证据包括Study 19、SOLO-2、OPINION、L-MOCA、NOVA和ARIEL3研究等，随着研究最新结果的发布，尼拉帕利和卢卡帕利的适应证于2022年发生了重大变化，其一：葛兰素史克在美国撤销了尼拉帕利非胚系BRCA突变铂敏感复发卵巢癌维持治疗的适应证，其二：FDA要求克洛维斯肿瘤公司（Clovis Oncology）撤销了卢卡帕利BRCA野生型铂敏感复发卵巢癌维持治疗的适应证。同时，2022年ASCO官方期刊JCO上刊登了“PARP抑制剂卵巢癌管理：ASCO指南快速推荐更新”，强调“对BRCA野生型患者使用尼拉帕利维持治疗时要在潜在的PFS获益和OS下降之间权衡。”

Q3

除PARP抑制剂外，针对RET、叶酸受体（FR）-α等的靶向治疗也取得了新进展。请您解读一下新版指南相较2022版指南的更新内容。

李晶教授：除PARP抑制剂外，新版NCCN指南还主要有两项重要更新内容。第一，对于铂敏感复发卵巢癌且RET基因融合阳性的患者，可使用塞尔帕替尼（Selpercatinib）治疗。这项推荐主要基于LIBRETTO-001研究。然而，临床实践中发生RET基因融合的患者较少，仅为3%~5%。

第二，对于铂耐药复发性卵巢癌且FR-α阳性的患者，可使用针对FR-α的ADC类药物，即Mirvetuximab Soravtansine，目前该药已经得到FDA批准，国内也在开展相关临床研究。该药是一种靶向FR-α的ADC药物，在卵巢癌患者中，FR-α阳性患者高达70%。SORAYA研究显示，Mirvetuximab Soravtansine可使患者的客观缓解率（ORR）达32%，即使患者先前使用过PARP抑制剂，依然能从治疗中得到获益，尤其是FR-α强阳性患者。无论是SORAYA研究、FORWARD Ⅱ研究，还是刚刚公布的MIRASOL研究，均证实Mirvetuximab Soravtansine在铂耐药复发性卵巢癌且FR-α阳性患者中的良好疗效。临床中，我们更推荐患者在Mirvetuximab Soravtansine基础上与贝伐珠单抗联合使用，以进一步增强治疗效果。

Q4

最后，请您结合临床实践，为广大妇科肿瘤医生分享一些卵巢癌的诊疗经验。

李晶教授：目前卵巢癌的治疗手段越来越多，但包含手术、化疗等传统治疗手段在内的综合治疗仍不可忽视。在卵巢癌诊治临床中，我们始终不可忽视两大追求：一是以R0切除和满意切除为目标的初始肿瘤细胞减灭术；二是对高复发高风险或者高肿瘤负荷的患者实施的以R0为目标的中间性肿瘤细胞减灭术。此外，无论涌现出多少新的治疗手段，临床医生应始终注重规范化诊治，在国内外权威指南的指导下，更合理有效地使用这些治疗策略，以期为患者带来最大的生存获益。返回搜狐，查看更多