病因尚不完全清楚。高脂血症、高血压、吸烟、糖尿病、肥胖等是高危因素。发病机制有以下几种学说：

内膜损伤及平滑肌细胞增殖。

动脉壁脂质代谢紊乱。

血流冲击在动脉分叉处部位造成剪切力。

动脉硬化闭塞症的发病基础是动脉粥样硬化。在青年时期，动脉粥样硬化病变较轻，随着年龄的增长而逐渐加重。老年人动脉发生退行性病变，内膜不断受到损害，内皮细胞屏障功能降低，抗凝物质减少，促凝物质增多，故容易发生动脉硬化闭塞症。所以，临床上多发生于50岁以后的中老年患者。国内外一般把40岁以后的年龄作为诊断动脉硬化闭塞症的依据。

动脉硬化闭塞症的患者男性明显多于女性，比例约为8：1。发病年龄女性比男性晚10年左右，这可能与雌激素保护血管的作用有关。男性总胆固醇50~60岁达到峰值，而女性峰值年龄为60~70岁，绝经期之后女性的低密度脂蛋白胆固醇才开始升高，动脉硬化闭塞症的发病率也随之增高。

动脉粥样斑块的发生可能与摄取过多饱和脂肪有关，食物中过多的饱和脂肪可使血中胆固醇增高，而含饱和脂肪最多的食物主要为动物脂肪及肉类。欧美国家人民的膳食内脂肪含量很高，所以动脉硬化闭塞症的发病率极高。近年来，我国随着经济的振兴，生活的好转，动脉硬化闭塞症的发病率日渐增多。

长期吸烟被认为是引起动脉硬化闭塞症的主要发病原因之一。在动脉硬化闭塞症患者中吸烟者占80%以上。烟草中的化学成分有4000多种，对心血管系统有多种病理生理作用。如吸烟使交感神经兴奋，肾上腺素、去甲肾上腺素和5-羟色胺等血管活性物质增多，引起血管痉挛和内皮细胞损伤。

大部分学者认为，高压血流对动脉壁产生张力性、机械性损伤，内膜的屏障作用逐渐降低，动脉壁结构遭到破坏，为粥样斑块形成创造了条件。由此认为，高血压是动脉硬化闭塞症发病的重要因素之一。

感染是动脉硬化闭塞症的一个致病因素，主要致病病原体包括肺炎衣原体和人巨细胞病毒等。

临床上家族性患病非常多见，这可能是因为常染色体显性遗传所致的家族性高脂血症，成为这些家族成员患动脉硬化闭塞症的原因。

有人认为动脉硬化闭塞症的发生与微量元素有关，如铬、锰、锌、钼、硒摄入量太少与铝、钴等摄入量过多可发生本病。

运动可以增加高密度脂蛋白，减少低密度脂蛋白，帮助身体把多余胆固醇从胆道与肠道排出体外，避免过剩胆固醇沉积在血管内壁，此外，运动可以促进血液循环，增加血管弹性，降低血压，因此缺乏运动的人很容易得粥样动脉硬化。

动脉硬化闭塞症(ASO)是我国中老年人常见的周围血管病，1990年调查上海地区50岁以上人口4609人，发现ASO34例(0.74%)。1993年调查华南四省一市55岁以上人口6500人，发现ASO 51例(0.78%)。中国医科大学第一附属医院1990~1995年共做ASO血管搭桥术65例，可见随着饮食结构的改变、人口老龄化以及诊断技术的发展，ASO在我国的发病率也呈上升趋势。

动脉的弹性随年龄增长而退化，故本病好发于中老年人。研究表明，本病男患：女患为8：1。烟草中的物质可引发血管痉挛和血管内皮细胞损伤。

高血压和高脂血症均会引起动脉硬化，属致病重要因素之一。