前言：

‍2021年国自然医学部，有关细胞自噬的课题达到358项，是绝对的十大热点之一。今天讲一下炎症性相关疾病中的自噬。以一篇综述来解读不同细胞器在诱导自噬产生方面的研究思路。

这篇综述发表在自噬领域的专业期刊《Autophagy》。题目是“炎症性疾病中的细胞器特异性自噬：多个细胞器质量控制的潜在治疗靶点”。

自噬是一种进化上保守的降解系统，其中蛋白质、细胞器和脂质等细胞内的内容物以溶酶体依赖性方式降解。这种严密的调节过程作为一种重要的自我保护机制，在被包括营养或能量的剥夺、缺氧，甚至细胞分化信号等不同的刺激后激活。在受到刺激时，自噬机制被募集到吞噬细胞的位点并参与自噬体的形成，然后与溶酶体融合以降解货物。这些降解产物可以进一步循环到细胞质中进行细胞补充。自噬机制的启动对于细胞存活和功能非常重要，因为它可以去除受损的细胞器和异常的蛋白质沉积，并提供额外的能量。

基于关于炎症性疾病中的自噬研究，在这篇综述中，作者归纳发现，迄今为止，已经报道了关于不同细胞器的多种细胞器特异性自噬，包括线粒体自噬、过氧化物酶体自噬、内质网自噬、核糖体自噬、胞核自噬、溶酶体自噬（作者将其用图画的形式进行解释，如图1）。

图1. 细胞器特异性自噬对多种细胞器的质量控制。

(A)：线粒体自噬对于维持由 PINK1-PRKN 依赖和独立通路启动的线粒体功能稳态非常重要。它需要 TOMM 和 TIMM23 来导入和随后在功能性线粒体中切割 PINK1，而其损伤和功能障碍伴随着 PINK1 在 OMM 上的积累。VDAC、RHOT1、MFN1/2 蛋白充当 PINK1 和 PRKN 依赖性线粒体自噬的磷酸泛素底物。外线粒体膜 (OMM) 蛋白，包括 BNIP3L、FUNDC1、BNIP3、AMBRA1、BCL2LI3、FKBP8、CHDH 和 DISC1，可以通过直接与 MAP1LC3B 蛋白相互作用来检测受损的线粒体并介导线粒体自噬。在线粒体功能障碍的发病机制中，IMM 蛋白，如 PHB2 和心磷脂，负责从 IMM 易位到 OMM 后启动线粒体自噬。此外，多种转录后修饰机制参与调节线粒体自噬：SIAH1、MUL1 和 ARIH1 作为靶向 OMM 蛋白的 E3 泛素连接酶发挥作用，而 TBK1 可以通过磷酸化自噬受体来增强线粒体自噬。

(B): 核自噬被编程为通过自噬过程选择性去除核成分。LMNB1 和染色质可以在衰老暴露下通过自噬机制降解。 

(C)：据报道，四种受体有助于将分离的 ER 货物隔离到自噬体中，包括 RETREG1、SEC62、CCPG1 和 RTN3，它们对于与 MAP1LC3B 结合后开始吞噬是必不可少的。RETREG1 和 SEC62 主要负责 ER的周转，而 CCGP1 和 RTN3 负责ER 小管的周转。

(D)：过氧化物酶体自噬被认为在过氧化物酶体的质量控制方面具有巨大潜力，可能由以下机制诱导：PEX3的过表达、ATG9A-TNKS/TNKS2-PEX14 复合物的激活、PEX5 通过 ATM 和PEX2-PEX10 的磷酸化和单泛素化-PEX12 复合物被 SQSTM1 识别，以及在 PEX2 过表达中 ABCD3 依赖的 NBR1-MAP1LC3B 通路。

(E) ：NUFIP1 在 ZNHIT3 的协助下通过与MAP1LC3B的特异性结合，作为核自噬机制的主要受体。USP10 和 G3BP1 被发现是酵母中核自噬受体的哺乳动物同源物，表明它们在哺乳动物核自噬中的潜在作用。 

(F) ：溶酶体自噬对于溶酶体的质量控制是必不可少的。LGALS3 可以感知受损的溶酶体，并通过泛素化自噬相关分子（包括 ULK1 和 ATG16L1）进一步招募 TRIM16以启动自噬机制。此外，FBXO27 可以作为泛素化糖蛋白，调节 SQSTM1-MAP1LC3B 通路中自噬机制的募集。

除了常见的ATG（自噬相关）蛋白和自噬体-溶酶体融合的参与外，还需要细胞器特异性自噬受体来确保识别特定的降解货物，作者将其归纳成表格（表 1）。在表格中作者还列出不同自噬相关的受体及其亚细胞器定位。

据报道细胞器特异性自噬的失败导致了广泛的疾病，从炎症性疾病到肿瘤侵袭，这表明多个细胞器的质量控制对于细胞命运以及各种疾病的发展非常重要，作者整理了和自噬存在因果关系的一些炎症性相关疾病（表2)，并且在表格中列出了不同自噬相关的疾病是由哪些细胞器异常引发的。

作者进一步详细介绍了不同细胞器引起自噬的一些机制，包含：

01

线粒体自噬

线粒体作为ATP 的主要来源对多个细胞内过程至关重要，并在启动程序性细胞死亡中发挥重要作用。然而，受损的线粒体会显着破坏细胞代谢稳态，这进一步导致活性氧(ROS) 过度生成和细胞死亡。因此，维持线粒体的稳态数量和质量控制是治疗各种疾病的先决条件。线粒体自噬是一种保护作用，其中受损的线粒体被溶酶体通过自噬过程选择性降解，以响应各种刺激，包括缺氧、ROS 和呼吸链抑制剂。线粒体自噬和其他线粒体质量控制保护途径之间的协同作用对于线粒体的功能稳态很重要，如线粒体自噬与线粒体来源的囊泡和线粒体动力学在维持细胞稳态方面的相互作用。局限性线粒体损伤诱导线粒体衍生囊泡的形成，这进一步介导了线粒体受损部分的选择性隔离和降解，而不影响整个细胞器。同时，线粒体自噬的诱导可能与线粒体融合的下调和线粒体裂变的同时上调有关。

02

内质网应激诱导的自噬

ER 是一种细胞内网络结构，负责脂质和蛋白质的生物合成，并充当钙离子库。它提供了修饰和折叠新生的完整膜和分泌蛋白的重要场所，其稳态在ER 腔内受到严密监视。ER传感器可以检测ER环境的变化，并随后启动多种机制来控制ER的质量。研究最充分的机制包括未折叠蛋白反应 (UPR)和内质网相关降解(ERAD) 途径。ERAD是指未折叠蛋白易位至细胞质，随后发生泛素-蛋白酶体系统依赖性降解。UPR 在检测到内质网应激后恢复有缺陷的蛋白质稳态，据报道这是对内质网腔中积累的未折叠蛋白的主要反应。事实上，UPR 通过上调氧化还原酶、分子伴侣、折叠酶和脂质合成酶的转录来提高内质网处理未折叠蛋白的能力，并减弱蛋白质合成，从而帮助细胞适应内质网应激。内质网应激揭示了内质网功能的扰动，这进一步启动了UPR和内质网应激相关的自噬以重新建立内质网平衡，否则，未解决的内质网应激必然会通过诱导细胞凋亡而导致细胞死亡。UPR 与自噬或细胞凋亡之间的串扰决定了细胞的命运，并受多种信号通路的控制。UPR 在积累的未折叠蛋白被三个主要传感器检测到的那一刻迅速启动，包括EIF2AK3/PERK、ERN1/IRE1α和 ATF6。在暴露于不同类型的内质网应激下，这些激活的途径能够促进有效的自噬和凋亡途径。

03

细胞核相关自噬

健康的细胞核组织和功能是细胞活力的先决条件，因为细胞核在基因组的维持和表达中起着至关重要的作用。在酵母和哺乳动物中都观察到细胞核部分的选择性降解，这表明在进化上保守的机制可以维持细胞核的完整性。

04

溶酶体相关自噬

溶酶体作为细胞代谢的“消化装置”，充满了多种水解酶，通过自噬机制降解不需要的细胞内成分。溶酶体破裂导致内容物泄漏，对细胞有害，甚至导致细胞死亡。因此，清除受损和功能失调的溶酶体对于维持细胞稳态很重要。值得注意的是，溶酶体在自噬的终末步骤中起着至关重要的作用，而研究人员还报告说，溶酶体本身可以在受损状态下成为自噬的目标。

在急性损伤时，破裂的溶酶体在自噬机制募集后被自噬体隔离，其中溶酶体从低pH 值中恢复并恢复其降解能力。受损溶酶体的酸度和蛋白水解活性的恢复可能是通过自噬途径与其他完整溶酶体融合。同时，β-半乳糖苷从受损的溶酶体中释放出来，随后被 LGALS3/GAL3（半乳糖凝集素 3）（一种关键的溶酶体标志物）检测到。此外，非典型 TRIM家族 E3 连接酶 TRIM16 被募集到LGALS3 的结合位点，它协同定位于受损的溶酶体并通过泛素化自噬相关分子（包括 ULK1 和 ATG16L1）启动自噬反应。

05

过氧化物酶体介导自噬

过氧化物酶体是一种小而高度动态的细胞器，在脂质代谢和ROS 减少中起着核心作用。过氧化物酶体的稳态对于细胞完整性至关重要，这可以通过过氧化物酶体生物发生和降解之间严格调节的相互作用来实现。值得注意的是，由于自噬机制选择性降解过氧化物酶体，因此过氧化物酶体自噬被认为在过氧化物酶体的质量控制方面具有巨大潜力。此前，研究人员已经表明，PEX3的过度表达会导致过氧化物酶体的泛素化和聚集，并随后诱导自噬。

06

核糖体介导自噬

核糖体是蛋白质翻译的主要位点，负责合成几乎一半的细胞蛋白质。核糖体的蛋白质翻译和生物发生过程需要高能耗，这是受到严格监控的。核糖体的质量控制过程归因于一种称为核自噬的选择性自噬形式，其中核糖体被选择性地吞噬到自噬体中，随后被溶酶体降解。据报道，泛素蛋白酶Ubp3 及其辅因子 Bre5 参与了酵母的这一过程，主要针对60S亚基，不影响40S亚基。此外，Cdc48和 Doa1/Ufd3 分别是 E3连接酶Rsp5 和Ubp3-Bre5 的结合伴侣，在 Ubp3-Bre5 依赖的核自噬中很明显。最近，发现 USP10和G3BP1分别是Ubp3 和 Bre5 的哺乳动物同源物，表明核自噬的进化保守性。越来越多的证据表明，核糖体在哺乳动物细胞中被自噬体吞噬，但它们的降解以特定的动力学进行，这与其他细胞内蛋白质和细胞器不同。

07

多种细胞器相互作用调节自噬

各种细胞器之间的调控对于维持细胞稳态非常重要，并且作为对不同刺激的物理反应也值得注意。以ER 为例，它是细胞内钙的主要储存库，在从ER 异常释放下导致线粒体和溶酶体的稳态受损，暗示钙可能是细胞内钙的重要信号分子。ER 和其他细胞器之间的通讯。这些联系随着细胞器特异性自噬过程的启动和完成而发生。已经证明，线粒体自噬的诱导通过增强 TFEB（转录因子 EB）的表达参与溶酶体生物发生，这进一步增加了溶酶体蛋白的表达。反过来，TFEB的上调表达通过诱导线粒体自噬改善受损线粒体的清除，表明多个细胞器之间的相互作用是多个细胞器质量控制中的保护层。

作者介绍完不同细胞器在介导自噬的作用后，又介绍了几种常见的炎症性疾病中的相关自噬研究。

慢性阻塞性肺疾病

慢性阻塞性肺疾病(COPD) 是世界范围内老年人中最普遍的肺部疾病之一，其特征是由于暴露于慢性炎症而导致气流受限，但其确切的潜在机制仍然难以捉摸。大量研究表明，香烟烟雾暴露 (CSE) 是 COPD 发病和进展的主要原因，导致气道、肺泡和微血管系统过度炎症反应 [144]。因此，控制炎症反应对于改善COPD患者的预后具有重要意义。此外，巨大的氧化负荷已被确定为在 CSE 暴露下异常反应和顽固炎症的主要原因，这是由线粒体功能障碍引起的。肺成纤维细胞的内质网、高尔基体和溶酶体在 COPD 患者中也有广泛的紊乱，伴随着未解决的内质网应激和大量细胞凋亡。自噬是缓解炎症反应介导的COPD 的潜在治疗靶点，自噬的功能状态是 COPD 治疗的先决条件，因为它具有清除异常蛋白质和多种细胞器质量控制的强大能力。以线粒体自噬为例，许多研究表明，CSE 通过损害处于恶化状态的线粒体自噬，导致受损线粒体的积累。线粒体自噬的诱导通过去除受损的线粒体和减少 ROS 的产生，对人支气管上皮细胞显示出显着的保护作用。逆转功能障碍的线粒体自噬应作为COPD 治疗的重中之重。

心血管疾病

近年来的研究表明，多种细胞器的功能稳定性对心肌细胞的功能和存活具有重要意义。以线粒体为例，维持心肌细胞的稳态需要有效的线粒体自噬，而其失败会导致严重的心肌病。线粒体自噬的激活可以通过促进抗炎反应来保护心肌细胞免受致命炎症的影响，因为不受控制的炎症是心肌病发病机制的主要因素之一。因此，线粒体自噬可能是心血管疾病的潜在治疗靶点，因为它具有抑制心肌细胞丢失和促进组织重塑和纤维化的保护作用。

感染和败血症

越来越多的证据表明，自噬参与消除入侵病原体并在被不同病原体或其相关产物（如病毒DNA或脂多糖 (LPS)）诱导后维持炎症反应的平衡。自噬缺陷确实会导致不受控制的感染和过度炎症，这两者都是发生败血症的主要原因。

图2. 感染和败血症中通过细胞器特异性自噬对多种细胞器的质量控制。

(A)： 噬核体通过维持表皮屏障的完整性来防止病原体入侵。

(B) ：由 LPS 诱导的 SESN2 上调、金黄色葡萄球菌诱导的肺炎以及败血症相关的肾功能障碍引发，线粒体自噬通过限制持续的 NLRP3 炎症小体激活，对于炎症反应和感染或败血症攻击中细胞存活的平衡至关重要并分别清除受损的线粒体。 

(C)：过氧化物酶体自噬的诱导通过恢复过氧化物酶体的功能障碍和氧化还原失衡来减轻 LPS 介导的肾损伤。

(D) ：据报道，溶食的诱导限制了细胞内结核分枝杆菌在 LGALS3 和 TRIM16 依赖途径中的侵袭，同时招募了核心自噬蛋白，包括BECN1、ULK1 和 ATG16L1。

(E) ：内质网自噬可以通过以下机制促进细菌和病毒的消除：解决革兰氏阳性菌暴露下的内质网应激，直接限制寨卡病毒、登革热病毒和埃博拉病毒的复制。然而，网状吞噬可以被 NS2B3 抑制，NS2B3 是一种病毒蛋白酶复合物，可以在 RHD 域内切割 RETREG1。

神经退行性疾病

全球公认神经炎症是神经退行性疾病发病机制的常见病因。多个细胞器的功能状态似乎是神经元细胞反应和活力的先决条件。线粒体的完整功能对于神经元的发育和存活是必不可少的，而线粒体自噬的破坏可能通过诱导功能失调的线粒体聚集而导致神经变性。在最近的报告中，在AD 模型中注意到线粒体自噬受损，以及明显的线粒体功能障碍，这与致病蛋白的聚集呈正相关。线粒体自噬的失败与AD 的发病机制密切相关，因为在散发性 AD患者和家族性 AD患者的神经元中都发现了类似的线粒体自噬状态

小结：作者相信，细胞器特异性自噬研究更进一步，可以更有效和准确的方式控制多个细胞器。通过同步调节不同类型细胞器特异性自噬的活性来寻求多种细胞器的质量，进而能够开发指导基于选择性自噬的疾病疗的新方法。小编也相信，基于细胞器介导的自噬研究也将持续是国自然申请的一个热点。‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍

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