来源：雪球App，作者： o缘来是你o，（https://xueqiu.com/2410151184/135135557）

早在1980年，哈佛医学院的E.L Reinherz和S. Schlossman等人在寻找T细胞受体过程中就发现了CD38，当时被称之为T10，现在我们知道CD38是一种细胞表面的酶（胞外酶），也是一种受体，参与跨膜信号传导和细胞粘附功能，在正常情况下淋巴细胞、髓系细胞和其他非造血组织细胞表面呈低表达状态，但是高表达于恶性浆细胞（骨髓瘤细胞）。

因此，CD38成为攻击骨髓瘤细胞一个非常好的靶点。

CD38单克隆抗体作用机制

CD38单抗的作用机制主要包括：1）直接的杀伤作用；2）通过多种免疫介导的作用机制诱导肿瘤细胞的快速死亡，包括补体介导的细胞毒作用（CDC）、抗体介导的细胞毒作用（ADCC）、抗体介导的细胞吞噬作用（ADCP），以及通过细胞凋亡（apoptosis）；3）免疫调节作用：通过减少CD38+免疫抑制、调节细胞及促进T细胞扩增和活性等免疫调节作用，对骨髓瘤细胞进行调控。

▲CD38单抗的作用机制

已上市及在研重磅药物

（一）达雷妥尤单抗（Daratumumab）

Daratumumab是全球获批的首个针对肿瘤浆细胞表面的CD38分子、人源化免疫球蛋白IgG1单克隆抗体。Daratumumab最初由丹麦药企Genmab研发的，2012年强生通过签署11亿美元的协议从Genmab获得其全球独家权利，作为强生大力开发的一款产品，除了MM，Daratumumab也有潜力治疗高表达CD38分子的其他类型肿瘤，包括弥漫性大B细胞淋巴癌（DLBCL）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）、急性淋巴细胞白血病（ALL）、浆细胞性白血病（PCL）、急性髓性白血病（AML）、滤泡性淋巴瘤（FL）和套细胞淋巴瘤（MCL）等。在今年1月份，百时美施贵宝（BMS）与强生达成战略合作，调查PD-1免疫疗法Opdivo联合Daratumumab治疗血液学恶性肿瘤和多种实体瘤，包括多发性骨髓瘤（MM）、非小细胞肺癌（NSCLC）、胰 腺癌、结直肠癌（CRC）、三阴乳腺癌（TNBC）和头颈部癌。

Daratumumab自2015年上市以来，已经在MM治疗领域斩获了多项适应症，从最初的四线疗法扩大到一线疗法，详见下文：

2013年5月，因daratumumab在治性MM的临床试验中显示出良好的单药活性，获得了美国FDA快速通道指定(Fast Track Designation)和突破性疗法指定(Breakthrough Therapy Designation)。

2015年11月，作为一种单药疗法，用于既往已接受至少3种疗法治疗的MM患者（四线疗法），是第一个被美国FDA批准用于治疗MM的单抗药物，从申请到获批仅用了5个月。

2016年11月，Daratumumab联合来那度胺和地塞米松，或硼替佐米和地塞米松,用于既往接受过至少一种疗法的MM患者（二线治疗）。

2017年6月，Daratumumab联合泊马度胺和地塞米松，用于既往已接受2种疗法（包括来那度胺和蛋白酶体抑制剂）治疗的MM患者（三线疗法）。

2017年11月，强生旗下的杨森制药向FDA提交Daratumumab联合硼替佐米（bortezomib）、马法兰（melphalan）及泼尼松（prednisone），用于治疗不适合自体干细胞移植（ASCT）的新诊MM患者的补充生物制品许可（sBLA）。

2018年05月，Daratumumab联合硼替佐米（bortezomib）、马法兰（melphalan）及泼尼松（prednisone），用于不适合进行自体干细胞移植（ASCT）的新诊MM成人患者（一线疗法）。

2019年3月，强生向FDA提交Daratumumab联合硼替佐米(bortezomib)、沙利度胺(thalidomide)及地塞米松一线治疗符合自体干细胞移植(ASCT)条件的新诊多发性骨髓瘤(MM)患者的补充生物制品许可（sBLA）。

2019年6月，强生宣布FDA批准Darzalex（daratumumab）联合来那度胺+地塞米松，用于一线治疗不适于自体干细胞移植疗法（ASCT）的多发性骨髓瘤（MM）患者

Darzalex自上市以来，2016年到2018年的销售额就逐年递增（见下图），根据强生最新财报，2019年前三季度，Darzalex的全球销售额达到21.68亿美元，同比增长了50.4%。著名EvaluatePharma曾预测Darzalex2024年全球销售额有望达到60.33亿美元，且有分析师指预测Darzalex有机会突破100亿美元。

▲Darzalex2015年至2018年的销售额（图片来源：医药魔方数据库）

（二） 伊沙妥昔单抗(Isatuximab)

7月10日，赛诺菲对外宣布其CD38单抗isatuximab联合标准护理（泊马度胺+地塞米松，pom-dex）治疗复发性/难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）的生物制品许可申请（BLA）获得FDA批准，预计明年4月30日之前就会收到FDA的回复。若顺利获批，isatuximab将成为FDA批准的第二款治疗多发性骨髓瘤（MM）的CD38单抗药物，正式与强生的Darzalex展开竞争。

此次赛诺菲isatuximab的BLA是基于一项随机、多中心、开放标签的III期临床研究ICARIA-MM。该研究在24个国家96个中心展开，共入组307例RRMM患者，这些患者之前已接受过多种（中位数为3）抗骨髓瘤疗法，包括至少2个连续周期的来那度胺和蛋白酶体抑制剂单独或联合治疗。研究中，患者随机分组并给予pom-dex或isatuximab联合pom-dex，其中isatuximab通过静脉输注给药，剂量为10mg/kg，每周一次持续4周、之后每隔一周进行28天的周期，同时配合pom-dex进行治疗。最终实验结果显示：isatuximab联合pom-dex可以显著延长R/R MM患者的无进展生存期(PFS)，达到改善PFS的主要终点。安全性方面，isatuximab联合pom-dex治疗组发生3级以上不良事件的患者比例、3级以上感染的发生率和3级以上中性粒细胞减少症的发生率高于pom-dex治疗组，但因不良事件终止治疗的患者比例和因不良事件死亡的患者比例均低于pom-dex治疗组（详见下表）。

ICARIA-MM是赛诺菲正在推进的4项研究isatuximab联合目前可用的标准疗法用于治疗R/R MM患者或新诊断的MM患者的III期临床中的一个，此次首个III取得积极结果，将大大提高研发人员对isatuximab治疗MM潜力的信心。

此次isatuximab若顺利获批，将会与强生的Darzalex(daratumumab)形成竞争之势，共同瓜分MM CD38单抗市场。

除了具有相同的作用机制，Isatuximab和daratumumab在给药方式、给药剂量上存在差异，两者虽然都是通过静脉给药，但是daratumumab在今年2月份被批准允许在连续两天内静脉给予首次剂量，这样就可以有效缩短daratumumab的给药时间（daratumumab静脉输注时对输注速率有严格要求），而且daratumumab已经在开发皮下给药剂型，且现有临床试验结果证明daratumumab皮下注射给药在疗效、药代动力学及安全性方面非劣效于daratumumab静脉注射给药，且还能降低输注相关反应（IRR）和给药时间。给药剂量和给药频率上这两者也有区别，其中daratumumab的推荐给药剂量为16mg/kg，第1-8周，每周输注，第9-24周，每两周输注一次，第24周至疾病进展，每四周输注一次，而Isatuxima的给药剂量为10mg/kg，每周一次持续4周、之后每隔一周进行28天的周期。相比较而言，Isatuxima的给药剂量和频率都优于daratumumab，但是至于Isatuxim以后的市场潜力如何，还受其他多种因素如治疗费用、适应人群等影响，不过还是庆祝MM患者可以多一种选择，而且伴随着更多治疗药物的获批上市，MM患者的治疗费用将会越来越低。

（三） 工程化毒素体（Engineered Toxin Bodies，ETBs）

2018年9月，位于美国德克萨斯州奧斯汀市的生物技术公司Molecular Templates宣布与武田（Takeda）达成合作协议，将共同研发靶向糖蛋白CD38的工程化毒素体（Engineered Toxin Bodies，ETBs），以期应用于治疗包括多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma）在内的多种疾病。在前期合作中，两家公司已完成靶向CD38的多个ETBs的临床前研发进程，并取其中之一作为主要研发候选药物。此次合作协议的达成将推进两家公司进一步研发针对多发性骨髓瘤的新疗法。

（四） HexaBody-CD38

6月11日，Genmab公司宣布与杨森公司签署一项关于新一代人源CD38抗体产品（代号HexaBody-CD38）的全球独家许可与期权协议。这是双方在first in class重磅产品Darzalex（daratumumab）之后的进一步合作。

根据协议，Genmab将与强生开展独家合作。Genmab出资开发HexaBody-CD38直到完成该产品在多发性骨髓瘤和弥漫性大B细胞淋巴瘤中的概念性验证临床研究。根据这些研究的结果，杨森有权行使其独家选择权，获得HexaBody-CD38的全球独家开发、生产和商业化权利。

如果杨森行权，则须向Genmab支付1.5亿美元期权行权费以及1.25亿美元的研发里程金。如果产品获批上市销售，杨森在2031年前须向Genmab支付20%的销售收入分成，此后支付13%-20%的分成销售分成。

如果杨森不行使选择权利，Genmab将可以继续针对Darzalex耐药的患者开展HexaBody-CD38 的开发和商业化活动，但不包括Darzalex已经获批或正在开发的多发性骨髓瘤、淀粉样变性疾病领域。

我国在此领域的进展

2017年11月，天境生物从MorphoSys引进了CD38单抗TJ202/MOR202在大中华地区（包括中国大陆，香港，澳门和台湾）的临床开发权益。该药物在境外正处于III期临床试验，天境生物已于2018年8月向中国国家药品监督管理局提交临床研究申请。值得一提的是，2015年3月份，制药巨头Celgene出人意料的终止了与德国生物医药公司MorphoSys在开发CD38单抗药物MOR202方面价值8亿美元的合作。

▲天境生物药物研发管线（图片来源：天境生物官网）