人类的身高呈正态分布，遗传在身高增长方面起重要作用，可解释约80%的身高差异［8］。自20世纪80年代开始对矮小表型进行遗传病因研究以来，在患有ISS儿童中发现了一些致病变异，25%～40%的既往归类为ISS患者得到明确诊断［9］，被逐步移出ISS。如Hauer等［10］研究了428个ISS的家庭，发现4个家庭有ACAN基因的杂合无义突变，2个家庭有可能致病的错义突变。David等［11］研究了144例ISS患者，发现7.6%有SHOX基因缺失。因此，在21世纪，ISS概念被引入30余年后，其描述的是一个具有高度异质性的矮身材患者群体，不再是具备单一标准的最终诊断。

2　GH在ISS治疗中的应用

体外合成GH的引入结束了垂体衍生的人类GH应用的局限性和风险，开启了广泛临床应用的可能性［12］。1996年，LWPES的一份调查报告显示，97%的儿科内分泌医师倾向rhGH治疗ISS患儿［13］。据报道2003年7月，基于公平的理念，美国食品与药品管理局（FDA）批准ISS作为rhGH治疗的适应证，这是FDA批准的第5个用于非GHD所致矮身材的指征［14］，此后，rhGH逐渐成为ISS治疗的常用药物。欧洲药品管理局认为出于“美容原因”允许ISS患儿长期使用rhGH治疗存在风险和收益的不平衡，收益有限（成人身高增加6～7 cm），对生活质量的影响不明确（肿瘤及糖尿病等），因而反对rhGH治疗用于ISS患儿适应证的批准［15］。近年，越来越多的国内外研究为rhGH治疗ISS提供丰富的循证医学证据，rhGH的安全性和有效性得到了认可。2021年，我国国家药品监督管理局（center for drug evaluation，CDE）批准ISS成为rhGH治疗的适应证。

ISS治疗标准以生长学指标为主，治疗指标因不同国家和地区而异。据报道，2003年美国FDA规定身高低于2.25 SD为ISS的治疗标准，且适用于无潜在疾病或GH缺乏和预测成人身高过矮的患儿［14］。鉴于ISS患儿GH敏感性可能受损，推荐剂量为45 μg/（kg·d）（高于GHD）。2008年，国际儿科内分泌学会联合生长激素研究学会发表共识声明，建议身高低于2 SDS或低于遗传身高2 SDS的ISS患儿可以考虑治疗，但在治疗前应考虑年龄，以5岁至青春早期为最佳［7］。2016年，儿科内分泌学会（PES）重新发布了rhGH治疗指南，对于符合FDA标准的儿童，建议采用共同决策方法为ISS儿童进行GH治疗［16］。国内推荐身高落后于同年龄、同性别正常健康儿童平均身高（-2SDS）的ISS患儿可以在5岁后开始予rhGH治疗，剂量应根据疗效个体化调整，一般在0.15~0.20 U/（kg·d），通常不短于1～2年［17］。

大多数临床研究表明，虽然ISS患儿体内并无GH缺乏，rhGH治疗仍有助于提高患儿的生长速率及最终成年身高（final adult height，FAH）。Ross等［18］研究中对733例ISS患儿进行分析，所有患儿基线身高≤-2标准差评分（height standard deviation score，HtSDS），治疗5年后HtSDS均显著增加且接近目标身高。有研究对1089例ISS患儿进行临床观察分析，其中包含10个对照研究（434例）和28个非对照研究（655例），371例患儿随访至FAH，结果发现：在对照研究中，治疗组用药1年后生长速率超过对照组2.86 cm，非对照研究中治疗组1年后HtSDS增加0.53，高于非治疗组；在随访至成年身高的患儿中，治疗组比对照组高0.84 SDS，FAH可增加4～6 cm［19］。此外，有学者认为2年以上的rhGH治疗可使得多数ISS患儿终身高达到正常范围［20］。

rhGH治疗ISS的总体不良反应相对少见。治疗期间最常见的副反应包括一过性高血糖和暂时性高胰岛素血症，停止治疗后这些副反应消失［2，21］。其他副反应如糖代谢异常、甲状腺功能减退、颅内压增高、水肿、股骨头滑脱、肿瘤或肿瘤复发风险等相对较少，选用合适的剂量可以有效避免不良反应。2016年，欧洲儿科内分泌学会发表共识肯定了rhGH治疗的长期安全性［16］。

3　GH治疗ISS疗效影响因素

GH在ISS患者中整体疗效可靠，然而个体治疗反应差异较大，开始治疗的年龄、GH剂量、出生身长、身高与父母平均身高差异以及骨龄延迟与疗效密切相关。年龄小或体重大，GH用量大，以及预期遗传身高相同的患儿中身材最矮者疗效最佳，但这些因素仅可解释约40%的差异［7］。开始治疗年龄越晚，效果越差，而父母遗传身高，开始治疗时身高，骨龄延迟及治疗第1年的疗效则呈正相关。

rhGH给药剂量一直是临床关注的焦点。研究表明，剂量不同效果不同。Wit等［22］对239例平均年龄为9.7岁的ISS患儿进行为期2年的多中心随机对照研究，按rhGH用药剂量不同分为低剂量每周0.24 mg/kg、高剂量每周0.37 mg/kg和低-高剂量（第1年每周0.24 mg/kg、第2年每周0.37 mg/kg）3组。结果显示，3组生长速度分别增加3.3 cm/年、4 cm/年和3.1 cm/年，高剂量可使青春期前ISS患儿的平均身高增加约7 cm，疗效优于其他两组（低剂量组5.4 cm，低-高剂量组6.7 cm），且94％高剂量组患儿预测成年身高达正常范围，可见rhGH能增加ISS患儿的FAH，并呈现剂量依赖性。但rhGH治疗ISS的临床异质性大，部分患儿对rhGH敏感性差。Loche等［23］对15例接受rhGH治疗的ISS患儿和未接受治疗组进行对照研究发现，使用每周0.5或1 U/kg（0.17或0.33 mg/kg），成年身高没有显著差异，表明并非所有ISS患儿都需要较高剂量的GH才能获得良好的反应。此外，既往研究多强调GH早期治疗的重要性。韩国对578例接受GH治疗的ISS患儿研究表明6岁之前开始治疗的患儿身高SDS增加最多［24］。国内一项关于GH治疗ISS患儿的多中心研究显示大于10岁的患儿应用GH治疗，大部分仍可达到正常成年身高［20］。

随着遗传检测技术发展，越来越多证据表明rhGH治疗ISS的疗效差异主要是由于遗传和表观遗传异质性导致［25］。生长激素-胰岛素样生长因子-1（growth hormone-insulinlikegrowth factor-1 axis，GH-IGF-1）轴是调节儿童生长发育中最重要的神经内分泌轴，GH-IGF-1轴相关基因（如GHR、IGF-1、IGFBP3等）及软骨生长板相关基因（如SHOX、ACAN）等表达异常均可能与ISS发病密切相关并可能影响rhGH治疗效果［26-27］。研究表明，GH-IGF-1轴的基因多态性影响疗效，其中最广泛研究的是生长激素受体基因（growth hormone receptors，GHR）。GHR基因是首先被证明与生长相关的基因，其外显子3区域的多态性影响GH疗效［28］。另有研究发现IGFBP3启动子区域的多态性亦可影响GH疗效。IGFBP3上的rs2854744（A/C）、rs3110697（G/A）、rs2132570（A/C）和rs2854746（C/G）等４个多态性位点可能与rhGH的促线性生长效应有关［29］。此外，单基因变异亦可影响疗效。如SHOX基因增强子区域缺失的患者的治疗反应比SHOX基因缺失的患者更好［30］。近期，Dauber等［31］分析614例接受rhGH的患者第1年效应。研究中对所有患者进行了全基因组关联分析（genome-wideassociationstudy，GWAS）。结果发现以下基因：ST3GAL6（一种硅基转移酶）；UBE4B（一种泛素化因子）；CPOX（一种血红素生物合成途径的酶）；CLEC7A9（一种先天免疫反应中的模式识别受体）；OLR1（一种低密度脂蛋白受体）；LAPTM4B（一种溶酶体相关基因）；NT5DC1（一种脱氧核糖核苷酸酶）和COL10A1（一种胶原蛋白）与治疗第1年身高SDS的增加有关。此外，鉴于部分疾病使用GH治疗有诱发肿瘤风险，如Bloom综合征［32］。因此，临床医生需要结合临床病史及查体、完善相关实验室、影像学检查，推荐进行知情同意下的遗传学检测获得病因以指导GH治疗、预测GH的治疗反应、以及早期识别GH治疗的禁忌证。

4　结语

ISS作为诊断名词出现在分子研究时代之前，在当时有其历史意义，但随着分子检测方法的进步，更多的矮身材患儿的遗传学病因得到明确，因此ISS往往不是最终诊断，临床医生应对此类之前不明原因的矮小儿童给予进一步的病因学探究。目前rhGH治疗ISS的有效性及安全性仍备受关注。临床上需综合评估，明确ISS的遗传病因，合理规范用药，观察其治疗远期效益及不良反应，使治疗更加安全有效。

参考文献 (略)

（2023-06-18收稿）返回搜狐，查看更多