图 1. NF-κB 信号通路和 IκB 激酶复合物的成员 [4]

经典 VS.

非经典 NF-κB 信号通路

NF-κB 激活通过两个主要信号通路发生：经典和非经典 NF-κB 信号通路，两种通路具有不同的激活机制。

■ 经典 NF-κB 通路

在暴露于促炎信号后数分钟内被激活。它由含有 NEMO (也称为 IKKγ，NF-κB 信号必需调节剂) 的 IKK 复合物的激活介导，后者又指定经典的 IκB 进行降解，随后释放 NF-κB 二聚体用于核易位。(注：IKK 复合物包括三个重要的成员，NEMO ，IKKα ，IKKβ)。

■非经典NF-κB 通路

由特定的受体激活，如 TNF 受体超家族成员，由独立于 NEMO 的 NIK (NF-κB 诱导激酶) 介导。另外，通过突变或 NEMO 缺失来抑制经典 NF-κB 激活会增加 NIK 积累，并产生异常的非经典 NF-κB 信号。

图 2. 经典和非经典 NF-κB 信号通路 [2]

左：经典途径由许多信号触发，涉及 TAK1 激活 IKK 复合物、IKK 介导 IκBα 磷酸化和随后的降解，导致 NF-κB 异二聚体 RelA/p50 的瞬时核易位；右：非经典 NF-κB 通路，依赖于 NIK 和 IKKα，并介导 RelB/p52 复合物的持续激活。

■ 经典的 NF-κB 通路激活

经典的 NF-κB 通路可以被各种刺激物激活，如 TNFα，LPS，IL-1β 等，并通过细胞表面受体，如 IL-1R、TLR，TNFR 以及抗原受体介导，通过各种衔接蛋白和信号激酶 IKK 激活复合物。

如下图 4: TNFR1 与在 TNF-α 结合后，形成三聚体，并促进接头蛋白 TRADD 和 RIP1 的募集。TRADD 招募 TRAF2/5，后者又招募泛素连接酶 cIAP1 和 cIAP2。cIAP1/2 蛋白促进自身泛素化以及其他下游信号蛋白的泛素化。 这些 cIAP 生成的多泛素化 (polyUb) 链用作 LUBAC 以及 TAK/TAB 和 NEMO/IKK 复合物的招募平台，并线性泛素化 NEMO，促进 IKK 复合物的招募和活化。

IKK 复合物的活化导致 NF-κB 抑制剂蛋白 IκBα 的磷酸化，最终导致其蛋白酶体降解，并使 NF-κB 二聚体，如 p50-RelA (p65) 释放并易位至细胞核驱动靶基因的转录。

在许多情况下，NF-κB 二聚体激活靶基因需要其他转录因子的协助，包括 STAT、AP1 家族成员 ，p53 ，NRF2 ，IRFs 等。

图 3. TNFR1 介导的 NF-kB 激活[9]

■ 非经典 NF-κB 激活

受到特定 TNF 受体家族成员的刺激 (包括： LTβR，CD40，CD27，CD30，BAFF-R，RANK 等)，这些成员通过募集 TRAF2 和 TRAF3 发出信号。

非经典途径中的上游激酶是 NF-κB 诱导激酶 (NIK)。如前面的图 2，pIKKα 对 p100 的磷酸化至关重要，导致蛋白体加工成 p52，产生激活的 p52/RelB 复合物，它能够转移到细胞核并诱导下游基因表达。

图 4. 肿瘤中 NF-κB 信号通路与肿瘤微环境 (TME) 之间的相互作用 [14]

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