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一文读懂丨系统性红斑狼疮与肝损伤究竟有何关联
作者：国际肝病网
发表时间：2022/3/12 11:27:27
标签：研究
系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）是典型的多器官受累的结缔组织病，临床常常表现为皮肤红斑、肾小球肾炎、浆膜炎、血液和中枢神经系统受累。SLE的治疗通常采用非甾体类抗炎药（NSAIDs）、肾上腺皮质激素和免疫抑制剂。SLE最常见的死亡原因是狼疮性肾炎、神经精神狼疮和由继发感染所致的多器官衰竭。通常肝脏不是SLE主要的受累器官，因此肝功能异常并未被列入SLE的诊断和分类标准。虽然25% ~ 50%的SLE患者肝功能指标异常，但这是否由SLE所引起仍然存在争议。
SLE患者肝功能指标和肝脏组织病理的改变
亚临床型肝病在SLE中比较常见，25%~50%的狼疮患者肝功能指标异常。SLE相关肝损伤实验室指标的改变见表1。不同文献报道SLE患者中肝肿大的发生率差异较大，从12%到55%，并且大部分病例缺乏充足的病理资料。
表1. SLE相关性肝损伤实验室指标的改变
与SLE相关的肝病
SLE患者中肝功能指标异常的高发原因可能有以下三种：①SLE自身免疫所致的肝实质损伤，通常被称之为狼疮性肝炎；②合并自身免疫性肝病（AILD）的特异性肝损伤；③合并其他非自身免疫性肝病的肝损伤，如药物性肝炎、病毒性肝炎和血栓性肝病等。
01 狼疮性肝炎
虽然仍然存在争议，但目前越来越倾向于认为狼疮与特异性的重度进行性肝损伤无明显相关性，其相关肝脏病变多为亚临床型，被称为狼疮性肝炎。狼疮性肝炎通常表现为在狼疮发作时无临床症状的转氨酶升高，在采用糖皮质激素治疗后转氨酶可以恢复正常。在20世纪50年代，由于对SLE相关肝损伤的认识不足，自身免疫性肝病（AIH）曾被错误地归为狼疮性肝炎。另外，对于合并病毒性肝损害（HCV、HBV、巨细胞病毒感染）的SLE患者，缺少有效鉴别 转氨酶升高原因的血清学指标，因此对于狼疮性肝炎的认识存在很多的困惑。
AIH的临床表现主要有高丙种球蛋白血症，抗核抗体、抗平滑肌抗体和抗肝肾微粒体抗体等自身抗体阳性，病理表现为界面性肝炎灶性坏死和浆细胞浸润。如果狼疮患者表现出以持续重度炎性损伤为特点的进展性非自身免疫性肝炎，临床上就需要考虑其他可能的诊断，如慢性病毒性肝炎或伴发其他的自身免疫性肝病。但由于狼疮性肝炎的病理改变通常表现多样，缺乏特异性，与其他肝病相似，因此鉴别狼疮性肝炎和其他原因造成的肝病十分困难。因而，在诊断狼疮性肝炎之前需要严格排除其他的病因，例如药物性肝损伤、酒精性肝病、病毒性肝炎和其他自身免疫性肝病，如AIH、原发性胆汁性肝硬化（PBC）和原发性硬化性胆管炎（PSC）。
不同的文献中，SLE患者中狼疮性肝炎的发病率存在较大差异。有研究人员采用严格的诊断和鉴别诊断标准评估了504名SLE患者，仅9.3%的患者确诊为狼疮性肝炎。狼疮性肝炎在活动期患者中的发生率（11.8%）高于缓解期患者（3.2%）。多数狼疮性肝炎患者表现为血清转氨酶水平轻到中度升高，但也有少数患者主要表现为黄疸。仅有12. 8%患者具有肝损伤相关的临床表现。狼疮性肝炎对于中到大剂量的糖皮质激素反应良好。
据文献报道，抗核糖体P蛋白抗体与SLE相关的肝炎相关，可能参与了肝损伤的发生。抗核糖体P蛋白抗体在SLE中的阳性率为12%~16%，采用敏感性更高的方法时阳性率能达到30%。然而在伴肝功能损害的SLE患者中抗核糖体P蛋白抗体的阳性率可高达44%，并且其中70%的患者为SLE相关性肝炎。抗核糖体P蛋白抗体在SLE相关性肝炎患者中的阳性率远高于伴其他肝病的SLE患者，如脂肪肝（29%）、药物性肝炎（17%）和SLE-AIH重叠综合征（20%）。
有研究报道了一名血清中存在高浓度抗核糖体P蛋白抗体的SLE患者在随访数月后进展为慢性活动性肝炎，提示抗核糖体P蛋白抗体可能参与了肝损伤机制。进一步研究发现，来自SLE患者体内的抗核糖体P蛋白抗体在体外与肝细胞膜上的38kD核糖体P0蛋白相似的多肽交叉反应，可能导致肝细胞溶解，转氨酶释放。
此外，抗核糖体P蛋白抗体可上调SLE患者体内外周血单核细胞分泌促炎因子，进一步导致肝炎进展。虽然已有文献报道抗核糖体P蛋白抗体浓度与SLE病情活动相关，并与肾脏、中枢神经系统和肝脏受累相关，但是也有文献对抗核糖体P蛋白抗体与肝脏受累的相关性持相反的意见，可能与研究的人群、检测方法的敏感性和特异性等因素有关。
另外，据报道不伴SLE的AIH患者中抗核糖体P蛋白抗体的阳性率达9.7%，抗体存在提示疾病预后较差，肝硬化的发生率为100%。因此，抗核糖体P蛋白抗体也可能参与了其他自身免疫性肝病的发病。总之，抗核糖体P蛋白抗体与狼疮性肝炎和AIH之间的相关性还有待进一步的验证。
02 SLE-自身免疫性肝病重叠综合征
在肝功能异常的SLE患者中合并AIH和PBC并不少见。有研究报道40名SLE患者中20%患有AIH，15%患PBC。
采用熊去氧胆酸、泼尼松及巯基嘌呤类免疫抑制剂能有效治疗这类患者。
1）SLE-AIH重叠综合征
虽然SLE和AIH的临床表现、生化和血清学指标存在重叠，如多关节痛、高丙球蛋白血症，抗核抗体、抗平滑肌抗体和抗核糖核蛋白抗体等自身抗体阳性等，但临床上通常认为SLE和AIH是两种不同的疾病。一研究团队报道的SLE和AIH的发病率分别为3%和10%。在这些病例中AIH的诊断主要依赖硬化、门静脉周围淋巴细胞和浆细胞浸润、肝细胞的玫瑰花结形成等肝脏病理表现。在SLE患者中的改变以肝小叶的炎症为主，偶尔可见门脉炎症和少量的淋巴细胞浸润。
SLE-AIH重叠综合征表现出一种混合的病理改变，慢性肝炎、肝小叶界面破坏、门脉周围炎症、淋巴细胞浸润、门脉区纤维化和肝硬化等重度的炎症活动表现。另外，抗Sm抗体阳性也有助于确诊SLE-AIH重叠综合征。抗ds DNA抗体阳性提示这部分患者的AIH对糖皮质激素治疗反应不佳。
2）SLE-PBC重叠综合征
SLE-PBC重叠综合征仅见报道于个别病例。一项研究显示1032名PBC患者中有27名（0.03%）同时患SLE，在单纯的PBC患者中抗dsDNA抗体和抗核糖体P蛋白抗体的阳性率分别为22%和5%。SLE和PBC相关主要见于关节炎、多浆膜炎和存在高滴度抗dsDNA抗体和抗线粒体抗体的患者。狼疮可先于PBC出现。
骨调素是一种参与多种免疫活动，在免疫和炎症中起重要作用的可溶性配体。骨调素在SLE的动物模型MRL/Ipr小鼠中高表达，在PBC的肝肉芽肿中起到趋化募集巨噬细胞和T淋巴细胞的作用。有研究进一步在1141名SLE患者中确认了骨调素与SLE的相关性。据报道，2.8%SLE患者为AIH-PBC重叠综合征，提示可能存在SLE-AIH-PBC重叠综合征。另外，在AIH-PBC重叠综合征中抗dsDNA抗体的阳性率为56%~60%。
03 SLE与其他非自身免疫性肝病
SLE患者中伴发肝病的比率高于普通人群，提示这两种疾病间存在互相促进的可能性。
1）SLE与丙型肝炎
自身免疫和病毒感染间关系密切，病毒感染常被认为是自身免疫的病因或者激发因素之一，SLE 也不例外。SLE与HCV间相关性的报道很少，多数只是报道HCV感染患者中出现皮损、抗DNA抗体、低补体血症和冷球蛋白血症。在13%的SLE患者中HCV抗体阳性,高于普通人群（0.5%~2%），11%的患者被确认为HCV活动性感染。激素治疗并不改变HCV感染的病程。自从Fukuyama首先报道了干扰素a-2b治疗丙肝后发展为SLE的病例，随后相继报道了更多的类似病例。
在SLE患者中HCV抗体阳性需要考虑以下三种情况：①高滴度的自身抗体所导致的HCV抗体假阳性；②SLE与HCV相关；③HCV所致的低滴度的抗核抗体或抗dsDNA抗体阳性，通常患者存在冷球蛋白血症，并无典型的皮损。
2）SLE与高凝状态相关的肝病
抗磷脂抗体阳性的SLE患者动静脉血栓多发，其中部分患者会出现肝动脉血栓、门脉栓塞和布加综合征（Budd-Chiari syndrome）。门静脉高压和食管静脉曲张也曾见报道于抗磷脂抗体阳性引起的门脉栓塞的患者中。在肝静脉血栓和肝循环障碍后发生的再生结节性增生（RNH）也与SLE相关，其发病机制被认为是因肝内小动脉的血管炎从而引发的肝静脉阻塞和邻近的门静脉的血栓。在合并门脉高压而无肝硬化的SLE患者中应该怀疑RNH。RNH可通过肝脏病理诊断，其病理表现主要有灶性结节性增生（FNH）、肝细胞腺瘤、再生性结节和肝转移性疾病等。一项研究中，35名SLE患者中FNH的发生率（5.7%）高于正常人（0.6%~3. 0%），血管瘤的发生率（54.2%）也远远高于正常人群（0.4%~20%）。此外，FNH可能是肝实质细胞在肝脏血流动力学障碍时异常反应性增生反应的一种表现，而SLE患者中增高的血管生因子、雌激素、血管内皮生长因子和白介素-18则可能是促使血管瘤形成的因素。
3）SLE与药物性肝炎
药物性肝炎在SLE患者中比较常见，一项研究报道了1533例SLE患者中有35例为药物性肝细胞毒性，还有研究发现123例伴肝功异常的SLE患者中31%由药物引起。SLE患者的药物性肝炎通常由长期大剂量的服用如硫唑嘌呤、他汀类药物、米诺环素和环磷酰胺等控制自身免疫状态的药物所致，或由非甾体抗炎药和甲氨蝶呤等控制SLE症状的药物引起。SLE 患者体内氧化应激水平增高，以及这些药物的氧化应激效应可能是引起药物性肝炎的主要因素。狼疮治疗药物的肝毒性总结下表2。
表2. 狼疮治疗药物的肝毒性
由于SLE患者中肝病较为常见，并且鉴别诊断困难，因此肝酶升高的患者应该系统检测免疫学、血清学和病毒学指标，例如抗线粒体抗体、抗平滑肌抗体和HCV。此外，详细评估患者的病史和治疗也有助于鉴别诊断。在某些情况下，组织病理学检查是确诊的唯一手段。
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