β-酮硫解酶缺乏症（beta-ketothiolase deficiency，BKD）又称线粒体乙酰乙酰基辅酶A硫解酶缺乏症，是一种罕见的常染色体隐性遗传代谢病。患者线粒体内异亮氨酸代谢障碍，肝外酮体分解障碍，急性期出现酮症低血糖、代谢性酸中毒，严重者猝死或残障，经过饮食干预可以有效控制。

一、病因和流行病学

β- 酮硫解酶在异亮氨酸代谢和酮体分解过程中发挥重要作用，它负责催化异亮氨酸代谢过程的第 6 步由 2- 甲基 - 乙酰乙酰基辅酶 A 分解为乙酰辅酶 A 和丙酰辅酶 A，同时也在酮体分解和脂肪酸氧化过程中催化乙酰乙酰辅酶A 生成乙酰辅酶 A。乙酰辅酶 A 乙酰基转移酶 -1（ACAT1） 基因突变是导致 BKD 的病因。当 ACAT1 基因突变引起酶活性缺陷时，异亮氨酸的正常分解代谢和肝外酮体利用受到阻滞，致使大量酸性中间代谢产物和酮体在血液、组织中积聚，表现为代谢性酸中毒及酮症。

ACAT1 基因定位于 11q22.3，基因全长约 27kb，包含 12 个外显子及 11 个内含子，在其 cDNA 翻译后加工及修饰形成包含 394 个氨基酸的 β- 酮硫解酶。自 1971 年第 1 例 BKD 患者被报道以来，ACAT1 基因已报道 104 种突变，类型包括错义突变、无义突变、剪切突变等；多数是单个核苷酸变异，也有 DNA 片段的缺失及重复报道。国内 6 例 BKD 报道， 发现 4 个已报道变异及 2 个新变异，均属错义突变，目前尚无热点突变的详细报道。

二、流行病学

该病的发病率为 1/333 000~1/111 000，不同国家和地区存在较大差异。中国浙江省在对 1 861 262 名新生儿遗传代谢病串联质谱技术筛查，发现 2 例诊断为β- 酮硫解酶缺乏症， 发病率为 1/960 600。

β-酮硫解酶缺乏症是一种罕见的常染色体隐性遗传代谢疾病，全世界仅报告有50至60例。患者机体无法正确处理异亮氨酸或脂质分解产物，典型发作年龄为6个月至24个月。

三、临床表现

婴儿及儿童期起病。首次发作时年龄在 5 个月至 7 岁。临床表现为反复发作的难治性呕吐及重症酮症酸中毒，伴有萎靡、脱水、呼吸急促、昏迷等临床表现。通常有明确诱因，可在禁食、胃肠道及上呼吸道感染、发热、应激或过量摄入蛋白质后急性起病。常规的实验室检查可见血糖升高或正常，部分出现低血糖，血气显示代谢性酸中毒，血氨可以正常或轻度升高，肝功能、肾功能及正常，尿酮体阳性。酮症及酸中毒可反复出现，发作间期临床及实验室检查可以表现为正常。

约 1/5 的病例出现神经系统的改变，表现为认知障碍、智力发育落后及锥体外系异常及脑卒中的症状，头颅 MRI 可发现包括白质广泛的脱髓鞘，基底节区在 T2 可见对称性高信号改变。

患者早期可无症状，在新生儿期或高危人群通过血、尿代谢筛查时被诊断。起病年龄、发作频率与预后无明确关联。发作随年龄增长有减少或停止趋势，多数病例随访其生长发育未受影响。反复发作及严重者可致多器官功能障碍甚至死亡。

四、诊断

对于婴幼儿期酮症酸中毒的患者，应高度警惕，及早进行尿有机酸分析、血氨基酸及酯酰肉碱谱分析、基因检测，患者特征性表现为尿2-甲基3-羟基丁酸、甲基巴豆酰甘氨酸、乙酰乙酸增高，血液3-羟基异戊酰肉碱、乙酰肉碱增高，游离肉碱降低，ACAT1基因检出纯合或复合杂合突变可获得分析诊断。

1. 临床上有反复发作的难治性呕吐合并酮症酸中毒者要警惕该病。

2. 通常有明确诱因，可在禁食、胃肠道及上呼吸道感染、发热、应激或过量摄入蛋白质后急性起病。

3. 常规检测可见尿酮体阳性，血气分析 pH 降低，部分患者可有血糖明显升高或降低，血氨浓度正常或升高。血常规及肝功能多无明显异常。

4. ①血串联质谱检测酰基肉碱谱可见血 3- 羟基戊酰肉碱（C5OH）、3- 羟基丁酰肉碱（C4OH） 及异戊烯酰肉碱（C5 ：1） 浓度升高；②尿气相色谱质谱检测可见尿 2- 甲基 -3- 羟基丁酸（2M3HB）、甲基巴豆酰甘氨酸（TIG） 及 2- 甲基乙酰乙酸（2MAA） 明显升高；③外周血白细胞及成纤维细胞硫解酶活性明显降低；④基因检测明确有 ACAT1 基因突变。

五、鉴别诊断

1. β- 酮硫解酶缺乏症的临床表现及常规生化检测与 C5OH 增高的其他有机酸血症相似，需要与 3- 甲基巴豆酰辅酶A 羧化酶缺乏症、3- 羟基-3- 甲基戊二酰辅酶A 裂解酶缺乏症相鉴别。鉴别要点是要同时进行血酰基肉碱谱和尿有机酸分析，前者除了 C5OH 升高外，同时伴有 C4OH 和 C5 ：1 升高，尿中可检出 2- 甲基 -3- 羟基丁酸、甲基巴豆酰甘氨酸及 3- 羟基丁酸浓度明显升高。

2. 伴有血糖升高时，需与糖尿病酮症酸中毒鉴别。

六、治疗

治疗原则为及时纠正酸中毒，高热量饮食，尽可能减少酮症酸中毒和低血糖发作。

1.急性发作期

静脉滴注葡葡糖、电解质溶液及左卡尼汀等，保证充足的液体入量，促进有机酸类代谢毒物的排泄，给予充足的热量供给，减少蛋白质分解，减少酸性物质的产生。同时，根据个体情况给予碳酸氢盐，严重患者需要血液透析或血浆置换。左卡尼汀可与有机酸代谢产物形成酰基肉碱，有利于有机酸的排泄。解除发热、感染等诱发因素，静脉输入葡萄糖以减少蛋白质持续分解、保证热量供应2.稳定期治疗。

正常进食，少食多餐，避免长时间空腹，避免疲劳，轻微限制蛋白质，以避免摄取过多的异亮氨酸，并需注意避免高脂肪饮食。口服左卡尼汀有助于稳定代谢状况。

另有研究报道胰岛素对 BKD 患者非糖尿病性酮症酸中毒的治疗确切有效。

七、诊疗流程

图 12-1 β-酮硫解酶缺乏症诊疗流程

八、预后

首次发作时如能得到及时诊断和合理治疗，多数β-酮硫解酶缺乏症患儿可完全康复，发育正常。如未能及时诊断和治疗，患儿反复发生酸中毒，严重者死亡，幸存者可能遗留严重的神经系统后遗症。因此，及时合理的治疗和长期管理对改善预后十分重要。

九、罕见病信息登记

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参考资料：

Nguyen KN，Abdelkreem E，Colombo R，et al.Characterization and outcome of 41 patients with beta- ketothiolase deficiency：10 years’experience of a medical center in northern Vietnam.J Inherit Metab Dis， 2017，40（3）：395-401.

洪芳，黄新文，张玉，等 . 浙江省新生儿有机酸尿症筛查及随访分析 . 浙江大学学报（医学版），2017，46（3）：240-247.

https://www.chard.org.cn/#/knowledge/jbzsk/detail/31

https://baike.baidu.com/item/%CE%B2-%E9%85%AE%E7%A1%AB%E8%A7%A3%E9%85%B6%E7%BC%BA%E4%B9%8F%E7%97%87

https://rarediseases.org/gard-rare-disease/beta-ketothiolase-deficiency/