（一）对照原则

1.临床试验中5种常见的对照组（Control）：

有比较才有鉴别，临床试验中设立对照（control），并保持试验组和对照组的均衡性，是排除混杂因素的主要手段。临床试验对照可以是平行对照（成组试验设计），也可以是交叉对照（交叉试验设计）。同一个临床试验可以包含一个或多个不同条件的对照组。在ICH E10文件中临床对照的选择提供了五种类型：安慰剂对照，空白对照，阳性药物对照，剂量-反应对照和外部对照。前四种对照方式要求试验组和对照组来自相同的受试者总体,而“外部对照”组和试验组不来自同一受试者总体。

（1） 安慰剂对照(placebo control)：不含药用成分

定义：安慰剂是一种虚拟药物（dummy medication），其剂型、大小、颜色、重量、气味、口味等都与试验药物尽可能保持一致，但不含试验药物的有效成分。使用权限：使用前需要药检部门出具检验报告。

设置安慰剂对照的目的：在于克服研究者、受试者、参与评价疗效和安全性的工作人员等由于心理因素所形成的偏倚，最大限度地减少受试者和研究者的主观期望效应（expectant effect），控制安慰作用。设置安慰剂对照还可以消除疾病自然进展的影响，以衬托出试验药物所引起的真实的疗效及不良反应，所以，在此试验条件下，能够直接度量试验药物和安慰剂之间的差别。

使用安慰剂对照需注意如下几个问题：①在伦理方面，当所研究的适应症尚无有效药物治疗时，使用安慰剂对照并不存在伦理问题；但是，如已有上市药物，而该药物已经给受试者带来一定的益处（如防止对病人的损害，减少复发和死亡），这时再用安慰剂对照就存在伦理问题。当然，如已知上市药物具有一定毒性，常导致严重不良反应，因而病人拒绝接受时，亦可使用安慰剂对照；②当使用安慰剂对照不会延误病情、延误治疗时，才是适合的选择。

试验原则：双盲。安慰剂对照常使受试者感觉到病情并未改善，故容易中途退出试验，造成病例脱落。因此，试验常要求是双盲的（指观察者方和被观察者方在整个试验过程中不知道受试者接受的是何种处理）。

NOTE：被随机分配到了安慰剂组，无任何治疗，是一种伤害吗？

事实并非如此，参考上述”使用安慰剂对照需注意的问题”。部分临床试验之所以设计为随机双盲安慰剂对照，是因为这类疾病目前无其他已证实的有效治疗手段，且确定这类患者人群即使不干预或接受安慰剂，也不会因未接受已证实最佳的干预措施而遭受严重或不可逆伤害的额外风险。

(2) 空白对照(no-treatment control)：未予以任何处理

定义：未加任何干预处理的对照组称空白对照。

试验原则：随机化分配，不盲。试验组与空白对照组的受试者分配必须遵循随机化的原则。与安慰剂对照的不同之处在于空白对照并未给予任何药物，所以它是不盲的，从而可能影响到试验结果的正确评价。

适用情况有二：①由于处理手段非常特殊，安慰剂盲法试验无法执行，或者执行起来极为困难。例如试验组为放射治疗，外科手术等（例：手术时不能割开不切病灶）；②试验药物的不良反应非常特殊，以至于无法使研究者或受试者处于盲态。这时使用安慰剂对照几乎没有意义，不如采用空白对照。

(3) 阳性药物对照(active/positive control)：常规或现行的最好疗法作对照

定义：在临床试验中采用已上市的有效药物作为试验药物的对照，称为阳性药物对照。

选择方式：公认最安全有效。作为阳性对照的药物必须是疗效肯定、医学界公认、药典中收载的，特别是最近药典中收载者。如果有多种阳性对照药物可选，则应选对所研究的适应症最为有效、安全的药物。

阳性对照的最优剂量和最优方案下给药：试验药物与阳性对照药物之间的比较需要在相同条件下进行，阳性药物对照组使用的剂量和给药方案必须是该药最优剂量和最优方案，否则可能导致错误的结论。

试验原则：阳性药物对照试验应该是随机双盲的，双盲执行过程常是双模拟的。

(4) 剂量-反应对照(dose-response control)/多剂量对照：确定最佳剂量

定义：将试验药物设计成几个剂量组，受试者随机地分入一个剂量组中，这样的临床研究称为剂量-反应对照，或多剂量对照。它可以包括或不包括安慰剂对照即零剂量（zero-dose）。

目的：确定剂量。剂量-反应对照主要用于研究剂量与疗效、不良反应的关系，或者仅用于说明疗效。剂量-反应对照有助于回答给药方案中采用的剂量是否合适。

剂量的选择：剂量-反应关系一般呈S形曲线关系，选用的剂量最好是从曲线之拐点向两侧展开，因其斜率较大，剂量的改变会使疗效和安全性反应灵敏，从而易于获得精确的结论。多剂量对照试验中也可以包括阳性对照药的一个或多个剂量组。

(5) 外部对照(external control)：历史对照

定义：外部对照又称为历史对照（historical control），是将研究者本人或他人过去的研究结果与试验药物进行对照比较。

适用情况：当所研究的疾病严重威胁人类健康，目前还没有满意的治疗方法（如AIDS、恶性肿瘤），且根据药物作用机制、动物试验，以及早期经验，已能推荐所研究的新药时，可以使用外部对照。

特点：无法设盲。外部对照可比性很差，因为本试验受试者与外部对照的受试者并非来自同一个病人总体，更无法设盲，所以其应用十分有限，非必要时不要使用。目前，外部对照主要用于探索性研究，或一些医疗器械的研究。

举例：在抗肿瘤领域中,进行药物研发的早期阶段Ib/IIa期,可将接受受试药物的一组患者与该研究以外的一组患者的结果进行比较。

6）加载研究

在安慰剂对照试验中，为了加强伦理性，可以在每个受试者都给予一种标准治疗药物（standard drug）的基础上，试验组再给予试验药物，对照组再给予安慰剂。当一种标准治疗已经被证实能够降低死亡率，复发率等，受试者由这种标准疗法中肯定能得到好处，从而不能中断，只能继续保持，此时，安慰剂对照试验的设计方案就成为：所有受试者都接受这种标准疗法，试验组接受试验药物，对照组接受安慰剂。

适用场景：这种研究称为加载研究（add-on study）。在抗肿瘤、抗癫痫和抗心力衰竭的药物研究中，一种标准疗法还不是完全有效，但已证实受试者不能脱离这种标准疗法时，就可使用加载研究。

研究意义：虽然加载研究所表达的疗效和安全性是一种联合疗法的结果，但是当试验药物与标准疗法具有完全不同的药理机制时，加载研究是非常有效的。

2. 不同对照组的试验设计类型：组合应用

在试验过程中，依据试验对照组的设置情况，可以将试验的设计类型简要分为单臂、双臂、三臂试验。一个临床试验不一定只有一个对照组，可以根据实际情况设立多个对照组，以分别排除不同混杂因素的干扰。

单臂临床试验（Single-arm clinical trial）：无对照组 单臂临床试验（或称为单组临床试验），是一种比较特别的临床试验，因为没有为试验组设计相对应的对照组。但单组临床试验并不是就没有了参比的对象，实际上，它的参比对象是ICHE10文件中提到的“外部对照”，外部对照又称为历史对照，是采用他人、或过去的研究结果，与试验药进行对照比较。单组临床试验可以是多中心临床试验，但肯定是开放的，也谈不上随机化和盲法。 定义：单臂临床试验，即单组临床试验，顾名思义，就是仅有一个组的研究，没有为试验组设计相对应的对照组,或者对照试验为其本身。 目的：肿瘤新药II期临床试验中，往往要对多个瘤种、多种剂量或用法进行探讨，目的是淘汰无效剂量、筛选敏感瘤种，以便进一步深入研究。单臂试验又分为单臂单阶段和单臂多阶段，最简单的试验设计即为单臂单阶段试验，其在计划的样本数量的病人都接受治疗后，根据治疗效果最后得出试验结论。 优点：单组临床试验的优点是所有的受试者都接受同一种试验药物，试验设计、实施趋于简单、易行。 缺点：由于使用试验药物的受试者与外部对照的受试者不来自同一受试者总体，可比性差，仅适用于个别特殊情况。 适用阶段和情形：一、探索性试验：抗肿瘤药物临床试验技术指导原则指出：由于Ⅱ期临床试验是探索性研究，而非确证性研究，而且恶性肿瘤几乎不可能自行消退，可以认为肿瘤的缩小几乎完全是药物的作用。因此Ⅱ期可不采用随机对照设计。但在有常规标准有效治疗方法时，推荐采用随机对照设计，将常规标准有效治疗方法作为对照，目的是尽量在临床试验的早期阶段就能检验出药物相对已有治疗在疗效上是否具有优势。二、考察安全性的Ⅳ期临床试验：当Ⅳ期临床试验目的为考察广泛使用条件下药物的安全性，已经可能导致少见的不良事件(或不良反应)时，可以采用单组试验。三、 一些特殊目的或特殊情况下的单组试验：经国家食品药品监督管理局(SFDA)批准，并参考国内外的文献资料，采用外部对照的单组设计的优效性临床试验。需要注意的是，此时的试验组采用联合用药的方式，即在标准药的基础上添加新药，是SFDA默许的。 2）双臂临床试验(Double-arm Clinical Trial)：两组试验 双臂临床试验：即为两组试验，病例组和对照组（或者叫治疗组/安慰剂组） 3）三臂临床试验(Three-arm Clinical Trial) 定义：三臂临床试验是指临床试验有一个试验组、一个阳性对照组、一个安慰剂对照组。 阳性对照组的意义：这里的阳性对照是一个专业表述，即一种干预方法，比如一种药物、疗法或医疗器械。这种干预方法的有效性以前已经是明确的，可以理解为上文所述的“目前已有的标准治疗方法或药物”。这种对照可以进一步说明新疗法的有效性。 目的：设计三臂试验的目的是既能比较试验药物与安慰剂的绝对疗效，又能比较与阳性药的疗效与安全性的优势，这样的设计会大大增加病例数及试验的难度，但是设计更科学，可以降低注册风险。 适用：常用在非劣效试验中 Note：2021年7月，我国CDE发布了《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》。以下引自第三届全球前沿技术大会上，李进教授的发言：“以临床价值为导向的临床试验，核心强调其实就两条： 第一，要做头对头的随机对照临床研究。药物研制的“头对头”要拿目前最好的标准治疗做对照，用最佳治疗方式/药物作对照组，所研究的方法/药物一定要比现在的标准治疗更好，才能有价值上市。这才是我们今天需要做的。所以跟谁做头对头？当然是跟美国比，如果不跟美国比，跟缅甸和越南比，那不是真正的“头对头”。从伦理角度也应该为病人提供最好的治疗。而病人签署知情同意书后参加临床试验就没有其他选择，不能做其他任何的治疗，医生提供什么治疗就是什么治疗，所以临床应该给病人提供最好的治疗，若找一个很差的治疗来显示试验组有效？这不被支持也不人道。 第二，如何做单臂？以临床价值为导向的临床试验再次强调单臂只适合无标准治疗可选择的末线治疗。如果有标准治疗，让病人做单臂就害了他。只有疗效突出的药物才适合做单臂。若标准治疗有很好疗效，达到60%，那即使拟试验药物也达到该“很好的疗效即60%”仍不可做单臂，只有疗效突出的才适合做单臂。“疗效突出”，就是跟现在的标准治疗比较，疗效突出。如果现在的标准治疗是有效率30%，那你必须50%-60%；如果现在的标准治疗是50%，那你必须80%；如果现在疗效已经90%了，你必须比它做得更好，做到100%或者99.9%才能上市，否则上市的机会可能会少。这就给中国新药创制提出更高的要求。”

（二）随机原则

目的是使试验组和对照组具有相似的临床特征和预后因素。避免因为分组不均衡导致对结果评价的影响。 方法含： ①完全随机化(complete randomization) ②区组随机化(block randomization) ③分层随机化(stratified randomization)

（三）重复原则

重复(replication) 是消除处理因素影响的一个重要手段。表现为样本含量的大小和重复次数的多少。增加样本量，进行重复，确立最小样本量让试验结果更贴近真实。

（四）盲法：临床试验中避免偏倚的重要技巧

在临床研究中，"隐藏"治疗分组情况，使研究者或被研究者不知道每位受试者在试验组还是对照组，接受的是试验措施还是对照措施，称盲法研究（blind trial或masking）。此外，盲法还应用于对研究资料的分析和报告的撰写。目的是有效地避免研究者或受试者的测量偏倚和主观偏见，从而使研究结果更加真实、可靠。临床试验设计中通常根据设盲对象的不同，分为单盲、双盲、三盲和开放试验。 单盲法："单盲"是指受试者不知道自己是在试验组还是对照组，而研究者知道。优点是操作简单，容易进行，发现临床问题能及时处理，对受试者的健康和安全有利。缺点：单盲法虽然可以减少来自受试者的偏倚，但不能避免研究者主观意愿的干扰，尤其是较难客观、定量测量的指标，如神经精神科的各种量表、中医的证候判效等。 双盲试验：研究者和受试者都不知道哪些受试者属于对照组（control group）、哪些属于试验组（experimental group）。只有在所有数据被记录完毕之后（在有些情况下是分析完毕之后），研究者才能知道那些受试者是哪些组的。优点：采用双盲试验是为了要减少偏见（prejudices）和无意识地暗示（unintentional physical cues）对试验结果的影响，使资料的收集和结果的评价真实、可靠。对于被试者的随机分配（Random assignment）到对照组或者试验组的做法是双盲试验中至关重要的一步。确认哪些受试者属于那些组的信息交由第三方保管，并且在研究结束之前不能告知研究者。缺点：为在管理上缺乏灵活性，有特殊副作用的药物容易被破密，不适用于危重病人。双盲法通常用于评定药物的疗效，尤其在采用反映主观判断指标时（如心绞痛、头痛、眩晕、呼吸困难等），盲法试验更为重要。但双盲法在管理上会增加一些困难，临床研究如果使用有特殊副作用的药物容易被破密，如肾上腺皮质激素等。 三盲法是双盲法的扩展，即受试者、研究者和资料分析或报告人员均不知道受试对象的分组和干预措施情况。优点是在双盲的基础上理论上还可以避免资料收集、结果评价和资料分析上的偏差，但在分析时减弱了对整个研究工作的全局了解，对研究的安全性要求较高，在执行时也较严密，难度较大。 此外，与盲法相对应的是开放临床试验（open trial），“开放（open lable）”也就是未实施任何盲法的试验。

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