抗癫痫药物治疗是癫痫治疗的首选方案，患者需要长期规律地服用抗癫痫药物，以维持稳定的血药浓度，预防癫痫发生。但是，在长期的用药过程中，漏服或晚服药物的现象无法避免，而药品说明书或诊疗指南中缺乏相应的补救方案。

本研究通过群体药动学（Population pharmacokinetic，PPK）模型模拟的方法，为患者制定漏服或晚服抗癫痫药物时的个体化补救给药方案。首先，本研究系统检索并筛选了卡马西平、丙戊酸、苯妥英、苯巴比妥、拉莫三嗪、奥卡西平、托吡酯、左乙拉西坦、氯巴占、唑尼沙胺等11个抗癫痫药物的16个PPK模型。其次，本研究基于PPK模型进行模拟预测，计算患者规律服药达稳态后的5%至95%分位数浓度区间，并将此作为患者的个体治疗浓度范围，评估了6种备选补救方案偏离个体治疗浓度范围的时间，并挑选最佳补救方案。最后，本研究应用R软件的RxODE和shiny工具包，构建了个体化补救方案计算的网页，并整合入个体化给药软件SmartDose中。

图1. 基于模型的补救方案推荐的原理图

本文要点

01

补救方案设计

当患者漏服药物时，最便捷的补救时间点有两个：（1）发现漏服药物的即刻；（2）下一次规律服药的时间。因此，可有6种常用补救方案：

方案A – 忽略漏服剂量，下一剂正常服用

方案B – 即刻服用漏服剂量， 下一剂正常服用

方案C – 即刻服用特定补救剂量， 下一剂正常服用

方案D – 即刻服用漏服剂量，下一剂服用特定补救剂量

方案E – 即刻服用指定补救剂量，下一剂不服药

方案F – 忽略漏服剂量，下一剂服用指定补救剂量

图2.备选补救方案示意图

02

最佳补救方案选择

假设患者当前的给药方案达到了满意的治疗效果，则模拟患者用药达稳态后血药浓度的5%至95%分位数区间，并将此作为该患者的个体治疗浓度范围。同时，将患者血药浓度超出个体治疗范围之外的时间定义为偏离时间。选择偏离时间最小的补救方案为最佳补救方案。六种补救方案的药时曲线示意图如下：

图3.备选补救方案的药时曲线示意图

03

个体化补救方案计算工具

通过R软件中的RxODE和shiny工具包，本研究构建了11种抗癫痫药物的个体化补救给药方案的计算工具。目前该工具已经整合入个体化给药软件SmartDose中，供用户免费使用。其界面如下：

图4. SmartDose中抗癫痫药物选择与计算结果页面

04

自定义参数的个体化补救方案计算模块

为进一步提高工具的适用性，本研究还提供了自定义参数的补救方案计算模块。其中药物的药动学参数（如吸收速率常数、清除率和分布容积）、随机效应（如个体间变异和随机变异）、个体治疗浓度范围（如固定范围或百分比范围）和补救方案等参数均可以由患者自行设定。SmartDose中自定义参数的个体化补救方案计算模块中，参数输入的界面如下：

图5.自定义参数的输入页面

研究亮点与价值

本研究通过建模和模拟方法，为患者制定了漏服或晚服抗癫痫药物时的补救给药方案。此外，由于NONMEM的模拟速度较慢，既往研究只能选择典型的患者和给药方案进行补救方案推荐。而本研究使用R平台的开源工具包进行PPK模型的模拟，模拟速度显著提高，可以用于构建交互式的补救给药方案计算工具，根据患者的个性化输入信息推荐个体化的补救给药方案。目前该工具已经整合入SmartDose，可以为临床实践提供便利的解决工具。

参考文献

Li Zi-Ran, Wang Chen-Yu, Lin Wei-Wei, Chen Yue-Ting, Liu Xiao-Qin, Jiao Zheng*. Handling Delayed or Missed Dose of Antiseizure Medications: A Model-Informed Individual Remedial Dosing. Neurology.2023 100(9):e921-e931. (Open Access)

凡默谷近期的免费公开课

3月29日，凡默谷将邀请美国Simulations Plus首席科学家Anant Ketkar博士分享《虚拟生物等效性试验在新药与仿制药开发中的应用》，届时课程将采用英文讲解+中英文字幕的方式直播，周海英博士将参与问答互动环节。

欢迎制药界同仁报名参加直播。

点击图片，查看详情

免责声明

本公众号发布的文章均为促进制药界同行的交流与学习；不用于任何商业用途。 我们尊重原创作品。选取的文章已明确注明来源和作者，版权归原作者所有，如涉及侵权或其他问题，请联系我们进行删除。

内容由凡默谷小编查阅文献选取，排版与编辑为原创。如转载，请尊重劳动成果，注明来源于凡默谷公众号。

文章内容为作者观点，不代表本公众号立场。

文章搜索

本公众号开通往期文章任意搜功能啦

在公众号菜单栏中输入“搜索”，即可搜索往期微信内容返回搜狐，查看更多