2022CSCO|沈洪兵院士:大数据时代的临床医学研究 |
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生命组学技术和生物信息大数据为临床精准防诊治带来机遇 以新一代测序技术和质谱技术为代表的高通量组学技术的突破,推动了基因组、表观遗传组、转录组、蛋白质组、代谢组、微生物组等组学数据的指数級增长,逐步应用于精准预防、精准诊断和精准治疗(生物信息学、数理统计学分析技术)。 基于临床医疗大数据的人工智能技术发展迅速 1 .以机器学习和深度学习为代表的人工智能技术在大数据分析中的应用正呈现爆发式增长。 2.人工智能技术在疾病监测、流行病学调查、病因学研究和临床辅助诊断及预后预测方面具有广阔的应用前景。 多时点、多维度临床医疗大数据成为可能 临床医疗大数据构建的新模式 1.将多时点电子病历信息 (EMR)、各类组学信息、其他常规数据(如出生登记、死亡登记等)相链接,建立动态的多维度的临床医疗大数据,实现全生命周期的健康医疗大数据管理。 2.如UK Biobank、美国“精准医疗”计划,通过EMR+队列+组学数据”。 举例: UK Biobank动态多维度研究数据 UK Biobank是一项大型前瞻性队列研究,招募了英国各地约50万名40-69岁之间的志愿者。每位参与者都具有丰富的表型和健康相关信息,通过链接电子健康档案和常规登记信息获取后续随访信息。 UK Biobank定期更新数据,供全球范围内的研究人员申请和访问,以探求基因、生活方式和健康之间的关系,促进对人类疾病病因的理解、提高人类生命质量。 大数据时代临床医学研究案例 01 研究实例一:肺癌基因组流行病学与精准预防研究案例-大样本病例对照研究 1.肺癌风险位点的鉴定及多遗传风险评分 (PRS)-中国人群队列研究 临床科学问题:全基因组关联研究 (GWAS)已经发现了大量的肿瘤相关基因和位点,这些相关基因和位点能否应用子高危人群的风险预测和早期干预? 02 研究实例二:肺癌基因组流行病学与精准预防研究案例 1.GWAS研究鉴定的肺癌易感基因(位点) 2. 中国人群肺癌易感基因(位点) 3.疾病的风险预测、高危筛查和预防 多基因风险评分 (Polygenic Risk Score, PRS) 用于测量遗传风险。 联合多个肿瘤易感位点,构建肿瘤多基因风险评(Polygenic Risk Score, PRS) 成为量化肿瘤遗传风险的有效工具。 4.构建中国人群肺癌多基因风险评分 1.中国人群肺癌遗传风险评分(PRS)构建(多中心、大样本 13000例肺癌病例)。 2.经过系统筛选,纳入19个遗传位点构建中国人群肺癌遠传风险评分 (PRS-19)。 3.在中国人群慢性病前瞻性队列 (CKB)进行验证 (9.5万人,随访10年,1300多肺癌病人),相对于低遗传风险组,高遗传风险组人群雁惠肺癌的风险为2.37倍。 5.遗传风险评分指导肺癌筛查 PRS评分高的轻度吸烟者肺癌发病率与重度吸烟者相似 建议修订肺癌筛查指南,应将高PRS的轻度吸烟者纳入肺癌筛查。 NLST标准(年龄、吸烟):发现1个肺癌病人需要筛查203个体。 NLST标准+PRS:发现1个肺癌病人只需要筛查125个体。 PRS评分显著提高肺癌高危人群筛查的成本效益。 03 研究实例三:临床真实世界研究案例一基于HIS+基因数据库的临床研究 1.非小细胞肺癌患者预后相关因素(疾病特征+临床基因组数据) 临床科学问题:"临床基因组检测能否改善肺癌的疗效和预后?〞 本研究的旨在评估一个来自真实世界的临床基因组数据库的准确性和临床应用价值,特别是利用该数据能否产生具有临床意义的线索(例如发现潜在的与免疫治疗相关的生物标志物)。 2.临床数据与基因组数据的脱敏与链接 3.非小细胞肺癌专病队列 临床基因组数据库每3-6个月更新一次,本次分析基于截至2018年1月1日的数据。 临床数据库来白美国275个诊所的EHR数据,包含了超过200万例癌症患者(约占社区治疗肿瘤患者的85% 测序平台覆盖395个基因的全外显子区域,包含31个基因的基因重排检测,测序深度为500-1000X 肺癌诊断依据国际疾病分类(ICD)代码:ICD-9:162.x;ICD10: C34.x或C39.9 非小细胞肺癌诊断通过手动核查电子健康档案确定;基因检测时间不早于临床诊断前1个月 4.肿瘤基因组信息、临床数据和结局指标 对新构建的临床基因组数据库进行全面的探索性分析。 5.非小细胞肺癌患者临床-基因组特征与关联 患者社会人口学特征和临床特征(部分) NSCLC患者诊断年龄中位数为66.0岁,79.3%有吸烟史,77.6%为非鳞状细胞癌(腺癌),85.7%为进展期患者 (111B-IV期)。驱动突变与临床特征的关联与己报道结果一致 例如:①吸烟者肿瘤突变负荷(TMB)高于非吸烟者;② EGFR、 ALK、ROS1和RET突变携带者TMB显著低于野生型患者;③ EGFR. ALK和MET突变富集于非鳞状细胞癌患者;④EGFR突变富集于亚洲人。 6.驱动突变、靶向治疗对进展期非小细胞肺癌患者预后的影响 7.免疫治疗、肿瘤突变负荷(TMB) 与PD-L1表达状态 总结:本研究利用真实世界数据建立了非小细胞肺癌临床-基因型数据库,开展了探索性分析,得出的一系列结论与已报道证据一致,证实了链接真实世界数据进行医学研究的可行性。 研究者也将在本文的基础上,发掘耐药性生物标志物、免疫治疗的疗效生物标志物等等,探讨真实世界证据(RWE) 能否提高药物开发的效率,以及RWE最终能否用于指导个体化临床决策。 04 研究实例四:临床真实世界研究案例一实效性随机对照试验 (pragmatic RCT) 1.辅助化疗对孤立性局部或区域复发(ILRR)乳腺癌患者的疗效 临床科学问题:辅助化疗能否改善局部复发ILRR乳腺癌患者的预后?ER阳性和ER阴性是否一样?--实效性随机对照试验 孤立性局部或区域复发 (ILRR)乳腺癌患者具有很高的远处转移和死亡风险,因此寻找手术以外的治疗方法对于改善ILRR患者预后具有重要意义。 2.实效性随机对照试验(pRCT)实施方案 3.辅助化疗对ER阳性和ER阴性孤立性局部或区域复发乳腺癌患者的疗效 总结:CALOR试验是首个支持对ILRR患者使用辅助化疗的随机对照试验,特别是对ER阴性的ILRR患者,辅助化疗可改善其预后。 本研究采用实效性随机对照试验设计,纳入多个国家和地区的受试者,医生基于自身专业判断以及患者状况选择个性化的化疗方案和剂量,研究结果更接近临床真实状况,外推性强。 05 研究实例五:临床真实世界研究案例:慢性丙肝多中心专病队列 1.HCV抗病毒治疗与临床结局-前瞻性队列研究 研究目的:比较接受直接抗病毒药物治疗的患者和末接受治疗的患者之问的死亡、肝细胞癌和失代偿期肝硬化的发生率差异(临床科学问题:丙肝抗病毒治疗的有效性) 研究设计:以法国32个肝病中心开展前瞻性队列研究,对2012年8月-2015年12月成人慢性HCV感染患者根据是否接受直接作用抗病毒药物(DAA)进行分组,随访其结局发生情况 研究结果:慢性HCV患者使用直接抗病毒药物治疗与全因死亡率(调整后的HR=0.48,95%C1 0.33-0.70)和肝细胞癌(0.66,0.46-0.93)的降低有关,并且与失代偿性肝硬化无关 (1.14,0.57-2.27) 临床医学研究存在问题及应对策略 1、临床医学研究目前存在的问题 1.缺乏明确的临床科学问题(诊断?治疗?预后?病因?) 2.缺乏具有前瞻性的科学的设计和准确的实施(病例对照?专病队列?实效性随机对照试验? 3.缺乏临床研究的支撑系统,如信息系统HIS、生物样本系统、实验平台系统等,交叉学科科研人员缺乏(前后期整合不够)。 4.缺乏结构化的数据展示,临床研究的数据采集与医院临床信息系统割裂,临床数据分散在多个应用系统中(如检验、影像、病理),对临床信息的质量控制不够严格,效率低,错误率高。 5.缺乏患者随访跟踪支持系统,随访不规范、不专业、失访率高。 6.缺乏与其他发病、死亡报告系统及医保系统的联接。 2、大数据时代临床医学研究面临的挑战 1.缺乏医疗和健康大数据来源、收集和管理的共享机制。如何将跨机构、跨领域、跨平台、跨系统的数据库打通共享,是当前大数据使用面临的最大壁垒。 2.医疗和健康大数据存在选择偏倚、信息偏倚、混杂偏倚,影响分析结果的真实性。 3.医疗大数据的软硬件平台、大数据存储、传输、高性能计算和云计算等技术以及大数据和生物信息学分析技术尚不成熟,制约着健康医疗大数据的研究和应用。 4.医疗大数据存在个人信息权、隐私权可能受侵害的风险和数据安全的隐患。如何对健康医疗大数据进行法律和伦理上的规制? 3、大数据时代对临床医学研究的影响 1.大数据时代临床研究的特征和趋势:大样本、多中心、多维度、多时点(如精准医疗,专病队列,动态队列)。 2.注重临床研究的设计,特别是在注重临床数据数量的同时,更要注重数据质量和标准。 3.实现以患者为索引的多个维度临床研究数据的收集和整合(宏观和微观、临床信息和生物样本,不同的亚型不同的结局等),需要医院信息系统的支撑(智慧医疗)。 4.助力真实世界研究,大数据可以提供可利用的多源数据和强大的统计分析,保证了数据的多元性、重要性和时效性。 4、临床医学研究的方法学--临床流行病学 临床流行病学是临床医生在临床研究和医疗实践中,从患者个体的临床诊治入手,将流行病学和统计学的原理和方法应用到临床观察,探讨疾病的病因、诊断、治疗和预后等现象,是多学科交叉结合的临床科研方法学。 核心内容:临床科研设计、测量与评价 (DME)。 1.以临床医学为基础,根据临床科学问题如病因、诊断、治疗、预后、生存质量、临床决策等,确立研究课题。 2.进行科学的设计、选择合适的研究对象、确立最佳的试验与对照性干预措施、选定科学测量的终点指标及其合理的统计分析评价方法等,包括高质量的临床信息系统和生物样本库的建立等。 3.严格质量控制,制定防止偏倚因素干扰的方法,以确保研究的真实性和可靠性。 5、资源积累-临床专病队列 专病队列的独特优势: 1.高质量的基线数据资料(临床信息+生物样本、多维度检验检测诊断数据),包括疾病亚型数据,回答临床防诊治相关的科学问题。 2.大样本、多中心、多维度、代表性好、结果外推性好。 3.长期随访,多种临床表型和结局(整合数据,做成精细队列)。 4.属于自然诊疗过程,伦理问题较小(类似于真实世界研究)可以是前瞻性队列 一也可以是回顾性队列。 6、专题研究一研究者发起的临床试验 研究者发起的临床试验优势(或实效性临床试验,pRCT): 1.在真实或接近真实医疗环境下,采用随机、对照的设计比较临床实践中不同干预措施的治疗结果的研究。可以针对已上市的药物或疗法(或配伍),针对不同的适应症。 2.随机分组、多中心合作,对照组一般不会是安慰剂;研究对象的纳排标准相对宽松。代表性和结果外推性好。 3.属于白然诊疗过程,可收集临床信息、生物样本、多维度测量数据,伦理问题较小。 7、专题研究—临床真实世界研究 1.基于健康医疗大数据,开展真实世界研究:基于临床科学问题,采用IT和Al技术可以进行RWD采集处理、多源数据(包括基因、影像、病理数据等)分析,助力真实世界研究。 2.创新RWS伦理审查与审批:RWS一定程度上突破“临床研究〞与“治疗实践”的传统二分,相关伦理考虑需要适应大数据时代从“个体”,走向“群体〞,应加强数据来源、知情同意以及RWS综合伦理治理等研究。 3.推进真实世界研究的透明化:加快推进RWS相关环节透明化对研究结果的真实性和可靠性至关重要,如RWS方案预注册、统计分析计划发布、数据清洗方案制定、结果报告规范和数据共享等。 如何提高临床医学研究水平 1.建立医疗大数据和多维度数据开放共享机制,实现数据“可用不可见”。 2.注重临床流行病学和循证医学研究(设计、测量、评价DME)。 3.以专病队列为目标,注重积累临床信息资源和生物样本(以病人为素引的多维度的整合数据资料,专科临床数据)。 4.注重真实世界研究,以临床问题和转化应用为导向,与临床诊断、治疗及预后和病因等问题紧密结合。 5.注重交叉学科平台支撑,充分利用基础研究的最新成果和现代生物技术(基因组、蛋白组、代谢组……)。 6.注重队伍建设,团队合作(临床医学、基础医学、临床流行病学、生物统计学,基础-临床-预防的整合……)。 沈洪兵 院士 中国工程院院士 中国疾控中心主任 国家疾病预防控制局副局长编辑:刘俊美返回搜狐,查看更多 |
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