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EDITORIALS 1.MGMT检测总是值得一试MGMT testing always worth an emotion Monika E Hegi, Koichi Ichimura Neuro-Oncology, Volume 23, Issue 9, September 2021, Pages 1417–1418, https://doi.org/10.1093/neuonc/noab163 MGMT启动子甲基化状态已成为神经肿瘤学中的第一个预测性生物标志物，能预测替莫唑胺（TMZ）治疗对胶质母细胞瘤（GBM）患者的益处，而TMZ治疗仍然是当前的标准治疗手段。这个生物标志物极大地改变了GBM临床试验研究的设计。MGMT甲基化状态就一直作为GBM临床试验研究中的分层因子或用于患者筛选。然而，在临床试验研究以外，MGMT甲基化状态对GBM患者处理没太大影响，这可能是因为没有其他治疗可供选择，并且由于没有广泛适用的MGMT研究标准致使临床试验研究结果存在不确定性。为了明晰多年来发表的各种检测方法的有效性，作者进行了系统性分析并发表了这个Cochran报告，以评估这些检测方法对于TMZ治疗GBM患者的总体生存率的预后判断价值。这里对该文相关内容做一总结和评论。以下是一些与方法学和机制相关的内容：检测MGMT启动子甲基化旨在判断MGMT是甲基化还是非甲基化的二元论断，从而预测基因是否活跃。如果启动子甲基化，该基因沉默且不会表达；如果非甲基化，该基因可被激活，使肿瘤能充分修复DNA从而对TMZ治疗产生耐药性。然而，与基因突变要么有要么没有不同，调节性CpG甲基化在整个启动子甚至以外都有，但只有某些CpG的甲基化对基因沉默有影响。目前认为有两个区域的甲基化与抑制MGMT基因表达有特别高的相关性。因此，大多数检测方法都是查测这两个区域之一的其中一部分CpG。不同的检测方法查测不同的CPG子集，这在比较不同方法时是一个混淆因素。此外，同一种检测方法可以查测不同的CPG，和/或以不同的方式收集原始数值，和/或以不同的阈值定义阳性值。对于相同的标本样本，不同检测方法的结果可能可以作比较。但独立数据的验证分析或数据的再现性分析往往缺失。该研究报告比较了检测MGMT甲基化状态的3种常用方法，包括甲基化特异性PCR、甲基化特异性焦磷酸测序和MGMT蛋白免疫组化。其中包括32个独立队列研究，共3474名接受TMZ治疗的GBM患者。此外，也描述了190项使用单一检测方法的研究。结果表明焦磷酸测序可能比甲基化特异性PCR或MGMT免疫组化更能判断预后。CPG的最佳区域选择或最佳阳性判定阈值无法做出明确判断。这一值得称赞的努力有助于指导我们从大量的可用检测方法中做选择。但由于各种方法之间的比较通常都只有不到100名患者，数据量较小；并且往往没有提供明确的阳性判定阈值；也没有其他临床相关的预后因素做校正。因此其统计学效力和普适性有一定局限性。好消息是，大多数患者都是以相同方式进行的分类，甲基化与大多数检测方法查测的CpG之间高度相关。但是，数值接近阳性判定阈值的患者有可能在不同的检测方法中结果不一致。这可能是由于CpG位点甲基化的异构性，会在不同程度上影响检测结果。尤其是非肿瘤细胞浸润的程度也会影响结果。这也会影响对患者的管理。结果的解释取决于风险依赖性治疗的选择：例如在临床试验研究中采用新式治疗方法，如果不采用TMZ治疗，则需要确保MGMT启动子未甲基化，以确定没有潜在有效的治疗。体质虚弱患者中，在选择TMZ或RT（放射治疗）时，只有明确MGMT甲基化才可以选择只应用TMZ。综上所述，最佳检测方法没有确定，最准确阳性判定阈值也没有确定。考虑到MGMT甲基化的特性，这可能永远无法实现。尽管如此，为了给患者提供最佳的治疗，以可靠的方法检测MGMT启动子甲基化状态仍非常重要。值得注意的是，与突变分析相比，基于启动子甲基化的表观遗传生物标志物在精准医疗中的应用较少，但在其他癌症中有在应用，也有一些经过认证的检测方法，包括MGMT。【徐锦芳】2.冷诱导RNA结合蛋白（CIRBP）作为预测脑转移瘤复发的生物标志物Cold-inducible RNA-binding protein (CIRBP) as a biomarker to predict recurrence of brain metastases Pakawat Chongsathidkiet, Peter E Fecci Neuro-Oncology, Volume 23, Issue 9, September 2021, Pages 1419–1420, https://doi.org/10.1093/neuonc/noab122 现今脑转移瘤（BrM）已成为患者死亡的主要原因之一。我们发现经过外科治疗后，BrM仍有较高复发率，而组织病理学分析显示BrM在切除边缘残留的肿瘤细胞具有侵袭性，其会导致肿瘤复发。所以BrM细胞侵袭的分子机制是目前的研究热点。在本期中，Dankner等人研究了冷诱导RNA结合蛋白（CIRBP）在人类BrM标本中的表达，以及其局部侵袭模式和术后复发的关系。研究者将得到的BrM分为高侵袭性（HI）和低侵袭性（MI）两组。通过研究得出以下结论：1.HI模式与患者预后不良相关，且证实了在手术切缘区域存在转移癌细胞微侵袭。2. HI组织比MI组织有着更高的CIRBP表达；另外与病变中心相比，CIRBP在与正常脑实质交界边缘肿瘤细胞中的表达更高。3. CIRBP基因敲除能够抑制小鼠模型的肿瘤生长，降低侵袭能力，延长OS，但是这种作用可能是BrM特有的。通过以上研究，我们认为肿瘤侵袭模式及其转录谱是BrM外科治疗的重要预后因素。而探索CIRBP的下游信号通路，将有助于明确控制BrM侵袭的分子因素，从而提供新的治疗策略。【白皓，万大海】 3.靶向蛋白精氨酸甲基化致死亡Targeting protein arginine methylation to death Julie J Miller Neuro-Oncology, Volume 23, Issue 9, September 2021, Pages 1421–1422, https://doi.org/10.1093/neuonc/noab123 IDH野生型胶质母细胞瘤（GBM）是一种侵袭性强、异质性高的原发性脑肿瘤，治疗难度大，预后差。神经肿瘤协会对新发现的超越标准放化疗的新策略非常感兴趣，以期最大限度地提高抗肿瘤疗效和持久性。抑制蛋白精氨酸甲基转移酶5（PRMT5）的活性已被确定为靶向肿瘤起始胶质瘤干细胞（GSC）群体的一种潜在策略。在本期《Neuro-Oncology》中，Otani等人扩展了先前的工作，探索使用联合抑制PRMT5和LB100（一种小分子蛋白磷酸酶2A（PP2A）抑制剂）阻止胶质母细胞瘤生长的有效性。PRMT5是PRMT甲基转移酶家族的成员，其可促进精氨酸甲基化，是组蛋白和非组蛋白上发现的一种翻译后修饰，在多种情况下对基因表达的控制起主要作用。精氨酸甲基化失调已在许多癌症类型中被描述。PRMT5是一种对精氨酸对称二甲基进行催化的II型甲基转移酶，在高级别胶质瘤如胶质母细胞瘤中过度表达，且高表达水平与较短的中位总生存时间相关。这些发现使人们对PRMT5作为胶质母细胞瘤潜在药物靶点的兴趣更加浓厚。应用小分子抑制剂或基因敲除抑制PRMT5，可降低多种胶质母细胞瘤模型的增殖能力。本期文章的作者先前发现在GBM干细胞样细胞（GSC）中PRMT5耗竭可诱导细胞周期停滞和衰老。基于此，Otani等人假设PP2A抑制（已被证明可使细胞脱离衰老）可增强靶向PRMT5观察到的细胞毒性效应。虽然小干扰RNA（siRNA）介导的PRMT5缺失不会改变PP2A的表达水平，但Otani等人证明PRMT5缺失会促进PP2A活性的增加。此外，PRMT5基因敲除在体外可增加多个胶质母细胞瘤GSC细胞系对小分子PP2A抑制剂LB100的敏感性，该效应可通过PRMT5抑制剂JNJ-64619178重现。在GBM GSC模型中，LB100治疗和PRMT5缺失均显著增加细胞周期G1期的细胞比例，联合治疗可进一步增强G1期阻滞和Rb蛋白的低磷酸化。Otani等人并未观察到联合治疗后细胞凋亡或有丝分裂破坏的增加。相反，混合谱系激酶结构域样蛋白（MLKL）和Jun N末端激酶（JNK）磷酸化的增加，以及necrostatin-1的复苏，表明坏死性调亡（一种与坏死和炎症相关的程序性死亡形式）正在驱动PRMT5敲除和LB100的联合效应。为了测试这些发现的体内相关性，Otani等人使用患者来源的胶质瘤GSC系进行小鼠原位GBM异种移植。与体外数据相反，作者并未发现PRMT5小分子抑制剂在这种情况下有效。因此，他们再次利用siRNA暂时耗尽GBM GSC内的PRMT5，并继续将这些细胞植入小鼠模型的颅内。在植入经siRNA处理的肿瘤细胞后，PRMT5耗竭持续12天。在PRMT5水平完全恢复之前，开始同步使用LB100进行治疗。值得注意的是，与单独干预相比，联合LB100和PRMT5耗竭导致肿瘤体积显著减小，中位生存时间延长。依据这些结果，Otani等人提出LB100和PRMT5耗竭联合产生的抗肿瘤活性以两步方式发生，其中PRMT5缺失诱导的衰老细胞群通过PP2A抑制导致坏死性调亡。与已报道的PRMT5在胶质瘤干细胞生物学中的关键位置一致，Dirks等最近报道PRMT5在RNA剪接中发挥关键作用。PP2A家族成员以前曾参与前mRNA剪接调控，这增加了一种有趣的可能性，即抑制PRMT5和LB100的联合效应可能由剪接缺陷驱动。虽然Otani等人在三种不同的GBM GSC模型中使用PRMT5 siRNA和LB100联合治疗证明了效果一致，但Sachamitr等最近的一项研究显示在更大范围的GBM GSC 中，PRMT5缺失或抑制也具有一定的敏感性。尽管与PRMT5抑制抵抗相关的特征仍有待确定，可能与肿瘤可变的剪接特征有潜在关联。这就提出了一个问题，即PRMT5抑制和LB100联合治疗是否对PRMT5单一治疗效果很小的GBM GSCs敏感。最近对PRMT5小分子抑制剂的研究表明在不久的将来这些发现存在令人兴奋的临床转化可能性。PP2A抑制剂LB100已经在一期临床试验中进行了测试，且耐受良好，20%的研究人群经历了3级不良事件。目前正在进行其他PRMT5抑制剂的I期研究，联合治疗的耐受性仍然是一个悬而未决的问题。尽管如此，Otani等人提供的临床前证据无疑对优化PRMT5靶向治疗在胶质母细胞瘤中的应用起推动作用。【冀培刚】 4.无细胞血清DNA 表观遗传标志物有助于胶质瘤的诊断和监测Serum cell-free DNA epigenetic biomarkers aid glioma diagnostics and monitoring Kevin C Johnson, Roel G W Verhaak Neuro-Oncology, Volume 23, Issue 9, September 2021, Pages 1423–1424, https://doi.org/10.1093/neuonc/noab146 弥漫性星形胶质细胞瘤的确诊需要借助医学影像学检查，最终可通过手术标本的病理检查来确认。然而，在影像学检查结果不明确，肿瘤部位解剖结构复杂，使肿瘤活检或切除困难的情况下，侵入性手术会给患者带来过度的风险。目前液体活检已成为一种新的微创手术方式，其使用体液循环中肿瘤细胞来源的游离DNA（cfDNA）作为生物标志物初步诊断并监测胶质瘤的进展。之前研究显示cfDNA会进入体液，包括脑脊液和血液。脑脊液液体活检存在腰穿以及缺乏液体活检分子谱两个问题。补充液体活检分子谱研究的重点是研究颅内肿瘤中cfDNA的表观遗传修饰。通过匹配cfDNA和肿瘤基因的表观遗传状态，从而做出诊断。在最近一期的《Neuro-Oncology》杂志上，Sabedot等人描述了一种无创血清cfDNA收集的方法，并进行全基因组DNA甲基化评估，以研究胶质瘤和非胶质瘤性脑疾病（如脑膜瘤、脑转移瘤等）患者的cfDNA表观遗传修饰。重点1：作者开发了一种新的cfDNA特异性DNA甲基化标记方式，可以反映出胶质瘤的存在和胶质瘤患者相关的免疫差异（如B细胞标记升高）。通过分析血清和匹配组织之间甲基化相似的CpG位点，对比其他疾病，建立胶质瘤-表观遗传-液体活检（GeLB）评分。作者搭建了一个框架，并且已经可以通过血清cfDNA鉴别IDH基因型。重点2：非侵袭性评估血清中肿瘤DNA甲基化以监测疾病进展的能力。血清cfDNA虽然可以动态监测DNA甲基化状态，但还需要更大规模的研究来完善其预测患者对治疗和进展反应的特点。【程传东】 5.剖析成人SHH型髓母细胞瘤-分子定义的肿瘤亚群揭示了新的预后生物标志物Dissecting adult SHH-activated medulloblastoma—molecularly defined tumor subsets reveal new prognostic biomarkers Peter Hau Neuro-Oncology, Volume 23, Issue 9, September 2021, Pages 1425–1426, https://doi.org/10.1093/neuonc/noab145 髓母细胞瘤是一种罕见的成人肿瘤。来自SEER数据库的报告称，成人髓母细胞瘤的发病率为0.6例/百万。在成人中，SHH激活、TP53野生型髓母细胞瘤是最常见的亚群，约占病例的60%-70%。婴儿型、儿童型和成人型髓母细胞瘤的预后不同，需要针对不同年龄组制定临床和分子特征的治疗策略。本期中，Korshunov等回顾性分析了一个相对较大的患者群体，提供了成人髓母细胞瘤的新的生物学数据和一个潜在的新的预后生物标志物。他们检查了新诊断的SHH型成人髓母细胞瘤的96个样本，使用全基因组DNA甲基化测序、靶向DNA测序和RNA测序来确定分子亚类别并评估其预后意义。II组肿瘤在转录和蛋白水平上均表现出强而普遍的VEGFA表达，这与VEGF的表达水平有关，且对这些病人来说是预后不良的结果。作者认为，组织学上一致的成年SHH亚群表现出明显的分子异质性，将这些肿瘤分为不同的细胞遗传学、突变特点、基因表达特征和临床过程相关的分子亚群，VEGFA似乎是预测成年髓母细胞瘤患者临床结果的一个有前途的生物标志物。这项工作以及其他最近的论文可能有助于完善2016年世卫组织分类，该分类将在即将到来的2021年更新中进一步发展。该手稿虽然为回顾性研究，但因此提供了关于SHH亚群成人髓母细胞瘤患者生物学和预后的重要信息，这些信息可能进一步用于为这些患者确定更有针对性的治疗方法。【翟玉龙】 6.后颅窝综合征——小脑缄默症到了不再沉默的时候Posterior fossa syndrome—time to unmute the silence on cerebellar mutism Nirav Thacker, Eric Bouffet Neuro-Oncology, Volume 23, Issue 9, September 2021, Pages 1427–1428, https://doi.org/10.1093/neuonc/noab147 1985年Rekate最先提出“小脑缄默症”这个词。后颅窝综合征（PFS）是后颅窝手术后最棘手的术后并发症之一，影响10-40%的髓母细胞瘤患儿。症状有缄默，共济失调和辨距不良，情绪不稳，吞咽困难和其他神经功能缺失。小脑深部核团和传出通路损伤被认为是PFS发生的原因，但确切机制仍不清楚，可能与双侧齿状核-丘脑-皮层通路损伤有关。在本期《Neuro-Oncology》中，Khan等试图回答PFS的相关因素和自然转归的问题。此研究主要的长处在于进行了详细的前瞻性的神经系统检查，能够描述从单一的共济失调到共济失调、辨距不良、非随意运动、行为问题和动眼异常一系列合并症的神经系统症状。识别了与语言恢复差相关的预后因素。本研究强调了高手术量和低手术量的中心对术后PFS发生的作用，并明确这个问题仍需要探讨。此研究中高手术量中心中St Jude儿童医院占40%的病例，其他28个中心占剩余的60%，St Jude的患者比例过高，可能导致统计偏倚。PFS是导致很多髓母细胞瘤患者长期神经和认知障碍的原因。后续需要相继开展能回答PFS相关问题的临床试验，并将神经外科手术纳入髓母细胞瘤协作规程中。【林毅】 REVIEWS 1.组织细胞增生症与神经系统：从诊断到靶向治疗Histiocytosis and the nervous system: from diagnosis to targeted therapies Fleur Cohen Aubart, Ahmed Idbaih, Jean-François Emile, Zahir Amoura, Omar Abdel-Wahab ... Neuro-Oncology, Volume 23, Issue 9, September 2021, Pages 1433–1446, https://doi.org/10.1093/neuonc/noab107 组织细胞增生症是一组较少见、病因未明的以分化较好的组织细胞异常增生为共同病理学特征的疾病，其病理特点为CD68+细胞增生伴随大量炎性、纤维细胞浸润。本病分为三型：朗格汉斯细胞组织细胞增多症（Langerhans cell histiocytosis, LCH）、脂质肉芽肿病（Erdheim-Chester disease, ECD）和窦组织细胞增生伴巨大淋巴结病（Destombes-Rosai-Dorfman disease, RDD），当病变累及神经系统时，患者预后一般较差。本期《Neuro-Oncology》将组织细胞增生症合并神经系统病变的临床症状、分子分型以及治疗进行系统的最新研究进展进行综述。近年来，研究发现54%的LCH患者存在癌基因BRAF V600E突变，几乎100%的患者合并MAPK通路的异常激活；ECD患者也存在MAPK通路的异常激活。LCH的诊断一般基于典型的临床症状和影像学诊断；LCH累及神经系统的主要表现为似肿瘤病变和神经退行性病变。ECD的诊断一般依赖于独特的临床表现以及影像学特点，以及排他性诊断；ECD累及神经系统的主要表现为下丘脑-垂体轴、软脑膜以及脑实质的损伤。RDD的诊断特点是以CD68+, S100+和CD1a-为特征的组织细胞增生，RDD的神经系统表现主要为颅内和脊髓受累，多见于中老年患者。针对组织细胞增生症的治疗难点，目前分子靶向治疗的药物主要是MAPK级联通路的激酶抑制剂，以及靶向BRAF V600E的药物治疗，后续应该促进分子靶向药物在组织细胞增生症领域的应用。【钞敏】2.脑转移瘤和软脑膜疾病的流行病学研究Epidemiology of brain metastases and leptomeningeal disease Nayan Lamba, Patrick Y Wen, Ayal A Aizer Neuro-Oncology, Volume 23, Issue 9, September 2021, Pages 1447–1456, https://doi.org/10.1093/neuonc/noab101 有相当一部分颅外恶性肿瘤病人会发生脑转移。然而，脑转移的发生率一直没有很好地得到描述，主要是由于以人群为基础的肿瘤登记带来的限制、缺乏向联邦机构的强制报告脑转移以及利用保险索赔数据描绘单个器官转移的历史性困难。然而，在2016年，监测、流行病学及最终结果（SEER）项目发表了有关肿瘤疾病诊断时是否存在脑转移的数据。在2020年，一些有关利用保险索赔数据确定脑转移时间，颅内受累确诊时间和脑转移瘤的初步治疗方法的研究得以发表。因此，在这篇综述中，我们讨论了脑转移瘤病人的发病率、临床表现、预后以及治疗模式。我们对软脑膜疾病也进行了讨论，我们也考虑了个别易于转移到脑的肿瘤类型。【陈银生】METADATA ANALYSIS/REVIEW 1.MGMT启动子甲基化预测胶质母细胞瘤患者替莫唑胺治疗的总体生存率：基于Cochrane系统性回顾的meta分析MGMT promoter methylation testing to predict overall survival in people with glioblastoma treated with temozolomide: a comprehensive meta-analysis based on a Cochrane Systematic Review Sebastian Brandner, Alexandra McAleenan, Claire Kelly, Francesca Spiga, Hung-Yuan Cheng ... Neuro-Oncology, Volume 23, Issue 9, September 2021, Pages 1457–1469, https://doi.org/10.1093/neuonc/noab105 DNA修复蛋白（MGMT）引起肿瘤细胞对烷化剂的耐药。它是替莫唑胺治疗高级别胶质瘤的预测性生物标志物，然而，关于使用哪种检测方法、甲基化位点和阳性判定阈值，目前尚无一致意见。作者对使用不同技术检测MGMT和预测生存率的替莫唑胺治疗胶质母细胞瘤患者的研究进行了Cochrane回顾分析。符合条件的纵向研究包括：①接受替莫唑胺治疗的成人胶质母细胞瘤患者，无论是否接受放疗或手术；②通过一种或多种技术在肿瘤组织中检测了MGMT状态；③总生存率是一个结果参数，有足够信息来分析危险比。在32个独立队列和3474名患者中比较了两种或两种以上的方法。甲基化特异性PCR（MSP）和焦磷酸测序（PSQ）技术对MGMT蛋白的预后判断优于免疫组化技术，PSQ是比MSP稍好的预测因子。冰冻切片与福尔马林固定石蜡块对比，在MSP和PSQ中作者没有得出强有力的结论。此外，作者的meta分析也没有得出关于最佳CpG位点或阈值的有力证据。MSP主要针对CpG 76-80和84-87位点，PSQ针对CpG的72-95位点。在3项高质量研究中，有2项研究的CpG位点74-78的9%临界值表现优于28%或29%的临界值。在仅用1种技术检测MGMT甲基化的研究中，约190项研究通过生存分析确定危险比。【徐锦芳】 BASIC AND TRANSLATIONAL INVESTIGATIONS 1.冷诱导RNA结合蛋白（CIRBP）表达相关的侵袭性生长--手术切除脑转移瘤复发的驱动因素Invasive growth associated with cold-inducible RNA-binding protein expression drives recurrence of surgically resected brain metastases Matthew Dankner, Maxime Caron, Tariq Al-Saadi, WenQing Yu, Véronique Ouellet ...Neuro-Oncology, Volume 23, Issue 9, September 2021, Pages 1470–1480, https://doi.org/10.1093/neuonc/noab00260%单独接受手术切除的脑转移瘤（BrM）在1年内复发。长期以来，人们一直认为这些复发是由于手术过程中癌细胞扩散所致。本研究进行了另一种假设，即转移癌细胞侵入邻近脑组织与局部复发和总生存期缩短有关。 研究确定了164例手术切除的BrM的侵袭模式，并根据BrM的侵袭方式将手术切除的BRM以石蜡切片上所示肿瘤细胞浸润周边脑组织深度＞1.5mm为界，分为两组：第一组为低侵袭性（MI）BrM（对脑实质的侵犯有限或没有侵犯），第二组为高侵袭性（HI）病变（癌细胞以簇状或单个细胞的形式显著侵入周围的大脑）。通过BrM标本和相关的神经影像数据与生存信息数据证明：HI BrM患者与MI病变患者相比，术后局部复发和总生存期缩短的可能性更大。研究对来自BRM和邻近脑组织的超过15000个细胞进行了单细胞RNA测序（ScRNAseq），证实了与MI相比，在HI中肿瘤邻近大脑中存在侵袭性癌细胞，并且该细胞过度表达冷诱导RNA结合蛋白（CIRBP）。研究建立了患者来源的BrM异种移植生物库（PDX），进一步研究CIRBP在HI BrM中的作用：当原位植入免疫缺陷小鼠的大脑时， 16/22（73%）的可评估的PDX患者显示了一致的侵袭模式; 在HI BrM中，CIRBP过度表达是脑内高侵袭性生长所必需的。 研究表明，肿瘤侵犯周围脑组织是BrM治疗失败的驱动因素，其中CIRBP介导发挥主要作用。这些发现让我们重新理解术后疗效不佳的生物学基础，并为根据BrM的侵袭模式，合理设计临床试验（包括手术切除、放疗、SRS等选择与组合）、开发新的治疗方案奠定了基础。
【刘志强，万大海】 2.在胶质母细胞瘤模型中，抑制蛋白磷酸酶2A增加蛋白精氨酸甲基转移酶5抑制的抗肿瘤效果 Inhibiting protein phosphatase 2A increases the antitumor effect of protein arginine methyltransferase 5 inhibition in models of glioblastoma Yoshihiro Otani, Hannah P Sur, Guruprasad Rachaiah, Sriya Namagiri, Ashis Chowdhury ...Neuro-Oncology, Volume 23, Issue 9, September 2021, Pages 1481–1493, https://doi.org/10.1093/neuonc/noab014胶质母细胞瘤（GBM）是最常见的原发性恶性脑肿瘤，预后差，尽管进行了积极的标准治疗，即最大限度的手术切除，并进行放疗和化疗，生存期也不到15个月。蛋白精氨酸甲基转移酶5（PRMT5）是主要的Ⅱ型精氨酸甲基转移酶，通过组蛋白和非组蛋白上精氨酸残基的对称双甲基化来调节多种细胞功能。先前的研究报道了PRMT5在GBM中过度表达，其与患者生存率呈负相关。随后的研究证明PRMT5抑制可导致干细胞样GBM肿瘤细胞的凋亡和衰老，可作为GBM治疗的药物靶点。蛋白磷酸酶2A（PP2A）是一种丝氨酸-苏氨酸磷酸酶，通过其去磷酸化活性参与多种细胞功能的调节，包括细胞存活、细胞周期检查点和衰老，通常在肿瘤中失调，是一个潜在的治疗靶点。LB100是PP2A的第一代小分子抑制剂，可使多种化疗和放疗耐药肿瘤（包括GBM、髓母细胞瘤和髓系白血病）致敏，导致细胞凋亡和/或有丝分裂破坏。本期作者报道了同时抑制PRMT5和PP2A的抗GBM效应。 应用LB100治疗PRMT5靶向特异性siRNA转染的患者来源的原代GBM细胞系（GBMNS），并进行体外检测，包括PP2A活性和western blot。采用小鼠颅内异种移植模型，检测联合治疗在体内的抗肿瘤效果。结果发现PRMT5缺失增加了GBMNS中PP2A的活性。与PRMT5完整GBMNS相比，LB100治疗显著降低了PRMT5缺失GBMNS的生存能力。LB100增强PRMT5缺失诱导的G1细胞周期阻滞。联合治疗也增加了磷酸化MLKL的表达。Necrostatin-1从LB100的细胞毒性作用中拯救了PRMT5缺失的细胞，表明坏死性调亡导致联合治疗的细胞毒性增强。在小鼠体内肿瘤异种移植模型中，LB100治疗联合PRMT5的瞬时耗竭显著降低肿瘤体积和延长生存期，而LB100单独治疗则没有生存获益。 本研究的要点主要为：1）LB100导致PRMT5缺失的GBMNS坏死性调亡；2）在体内，LB100可增强PRMT5抑制的抗肿瘤效果。 PRMT5和PP2A联合抑制比单独抑制PRMT5具有更大的抗肿瘤作用。PRMT5和PP2A的双重抑制可能是治疗GBM的一种潜在的新治疗策略。这是第一项测试PRMT5和PP2A同时抑制GBMNS效果的研究。PP2A抑制通过引起GBMNS中的坏死性细胞死亡增强PRMT5缺失的抗肿瘤效果。进一步研究评估PRMT5和PP2A抑制对抗肿瘤免疫治疗的影响是有必要的，因为坏死性调亡与免疫反应相关，可促进抗肿瘤作用。 【冀培刚】 3.基于血清的DNA甲基化检测可准确检测胶质瘤 A serum-based DNA methylation assay provides accurate detection of glioma Thais S Sabedot, Tathiane M Malta, James Snyder, Kevin Nelson, Michael Wells ...Neuro-Oncology, Volume 23, Issue 9, September 2021, Pages 1494–1508, https://doi.org/10.1093/neuonc/noab023液体活检中因存在游离DNA（cfDNA）的体细胞突变，因此cfDNA对检测真正的肿瘤特异性体细胞突变的敏感性有限，导致该方法一直未能很好应用。本次期刊Thais S Sabedo等人对胶质瘤患者的肿瘤组织和血清cfDNA 进行全基因组DNA甲基化分析，开发了一种非侵入性方法来分析胶质瘤患者血清中的DNA甲基化状态，并确定了与胶质瘤免疫特征相关的cfDNA衍生的甲基化特征；开发并验证了一个评分指标（GeLB），其灵敏度、特异度均符合预期；发现GeLB评分的变化反映了监测期间的临床病理变化（进展/假性进展）。 重点：1.血清非侵入性获取胶质瘤DNA。2.血清DNA甲基化可用于检测胶质瘤及其相关免疫特征。3. 以血清为基础的表观遗传标记可用于区分患者的血清甲基化是否为胶质瘤。 胶质瘤患者血清中、非肿瘤血清以及对应肿瘤实体免疫细胞特异性甲基化特征不同。在血清（平均高1.45倍，P |
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