“等待-观察”策略是对新辅助治疗后出现cCR的直肠癌病人暂不实施根治性手术，通过密切的随访观察，以期得到持续cCR，从而避免不必要手术的治疗策略。1998年，巴西圣保罗医院Habrgama等［2］率先报道了对直肠癌新辅助放化疗后cCR的病人行“等待⁃观察”策略，该研究纳入了118例直肠癌病人，36例达到了cCR，其中30例行非手术治疗，中位随访36个月，仅2例死于非肿瘤性因素，剩余6例行手术治疗均达到pCR。在此基础上，Habrgama等［3-5］展开“等待⁃观察”策略的系列研究，并不断地扩大样本量，发现cCR后行“等待⁃观察”策略的病人5年总存活率和无复发存活率分别为100%和92%，与pCR病人的预后差异无统计学意义，且局部再生长的肿瘤易行挽救性手术，局部再生长伴远处转移的比例低。

最新的一项Meta分析纳入了17项研究共692例cCR病人，局部再生长率为22.1%，远处转移发生率为8.2%，其中96%的局部再生长在随访的前3年被发现，且绝大部分（88%）的局部再生长可行挽救性手术。93%的病例能够做到R0切除，3年的总存活率为93.5%［6］。此外另有文献报道，新辅助治疗后达cCR实施‌“等待-观察”的病人，其5年总存活率为73%～87%；2年局部再生率为21%～25%；5年远处转移发生率为7%～9%；肿瘤局部再生后接受TME手术的病人有80%～91%可以达到R0切除［7-8］。

但由于回顾性分析在纳入病例、治疗方案、评估随访策略方面具有较大异质性，导致cCR率相差巨大（10%～78%）。2018年Lancet杂志报道了国际‌“等待-观察”数据库（IWWD数据库）中来自15个国家、47个中心的880例cCR病人的长期生存数据：中位随访时间3.3年，2年复发率25.2%，其中88%的复发在2年以内；97%的复发局限在肠壁内，8%的病人出现了远处转移，5年OS为85%，5年的肿瘤特异存活率为94%［9］。该长期生存结果与达到pCR的病人的肿瘤学预后相近。

尽管如此，美国纪念斯隆凯特琳癌症中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center，MSKCC）的一项研究将113例新辅助治疗后获得cCR并接受“等待-观察”策略的病人，与136例新辅助放化疗后接受了全直肠系膜切除病理完全缓解的病人进行对比研究发现，等待观察组22例局部复发，均采用挽救性手术；对照组无一例局部复发；两组5年OS和无病存活率（DFS）分别为73%比94%和75%比92%；肿瘤特异度和存活率分别为90%和98%；但‌“等待-观察”组的肿瘤局部复发病人的远处转移发生率远高于无局部复发病人（36% vs. 1%，P＜0.01）。‌“等待-观察”组病人的预后相对于pCR组更差［10］。

上述研究提示，尽管直肠癌新辅助治疗后cCR后‌“等待-观察”具有较好的可行性和安全性，但均是基于回顾性研究，缺少前瞻性对照研究结果，如何选择病人指征、优化cCR判断标准将决定‌“等待-观察”的合理性和病人预后。

目前中国《直肠癌新辅助治疗后等待观察策略专家共识（2020版）》推荐，cCR后‌“等待-观察”应纳入病人包括：（1）现有常规外科技术保肛困难。（2）病人有强烈的保肛意愿。（3）原发灶评估后预计有较高概率能在新辅助治疗后达到cCR或近临床完全缓解（near-cCR）。（4）病人依从性好，具备后续2~3年密切随访的条件。

美国国家综合癌症网络（NCCN）指南建议‌“等待-观察”策略可以在具有丰富经验的多学科团队（multidisciplinary team，MDT）的治疗中心考虑采纳，同时需要与病人对风险承受程度进行谨慎的讨论才能最终决定［11］。2017版ESMO指南推荐‌“等待-观察”策略成为高复发风险以外的早期、中期及局部进展期直肠癌病人的治疗选择［12］。而中国临床肿瘤学会（CSCO）指南推荐条件为：（1）对初始分期cT1-2N0的低位直肠癌，常规外科技术保肛困难，且有强烈保肛意愿者。（2）初始分期cT3-4N+的中低位直肠癌，在新辅助治疗后达到cCR的病人（Ⅱ级推荐）［13］。

基于有限的数据，目前各大指南并未对‌“等待-观察”病人的初始肿瘤负荷做严格限定。尽管如此，基于既往数据，应该慎重纳入高肿瘤负荷或高复发风险病人进入‌“等待-观察”。初始肿瘤负荷显著影响肿瘤退缩效果和pCR率。文献报道，cT1-2、cT3、cT4 放化疗后pCR率分别为31%、16%、12%［14］。尽管cT2和cT3-4期病人有着相似的cCR率，但是在cT3-4期病人中早期局部再生长率显著高于cT2期病人（3% vs. 30%），且局部再生长病人行挽救性手术后，总体预后仍然劣于无局部再生长的病人［15］。Habr-Gama等［16］推荐选择基线分期相对较早期的cT2N0病人进行‌“等待-观察”。除了T分期以外，直肠区域淋巴结的转移风险也是影响‌“等待-观察”策略安全性的重要因素。本中心的资料发现，术前分期N状态对淋巴结转移发生率具有重要的预测作用。对于术前cN-病人，yT0期淋巴结转移发生率为4.3%。而术前cN+病人yT0期淋巴结转移发生率为13.2%［17］。因此，在目标导向的治疗前提下，应主动性选择基线低肿瘤负荷和分期的病人进入‌“等待-观察”。

其次，cCR病人经手术切除后实际达pCR的比例仅为25%～30%，54% pCR病人无法评估为cCR［18］，通过cCR预测pCR的临床标准尚未完全达到共识。新辅助放化疗后肿瘤退缩具有空间异质性，相当一部分局部进展期肿瘤在治疗后仅残存于肌层，而在黏膜和黏膜下层消失，容易导致取材阴性。而pCR病灶可能因为局部瘢痕导致MRI的过高分期。目前一般建议通过内镜、直肠指检、直肠核磁（T2WI/DWI）、血清癌胚抗原（CEA）水平及胸腹盆增强CT综合判断病人是否达到cCR或near-cCR。cCR判断标准包括Habr-Gama采用的Sao Paulo标准，ESMO指南标准，美国MSKCC三级诊断标准等。有文献报道治疗前CEA≥ 5 μg/L、肿瘤直径＞3 cm、cN+可能是非cCR的预测因素［19］。AlSukhni等［20］回顾性分析了23 747例接受了新辅助放化疗的直肠癌病人，发现肿瘤分化好，T、N分期早，高放疗剂量和延迟手术更可能达到pCR状态。目前MRI、PET-CT等影像学检查尚无法理想鉴别cCR。基于分子模型或影像组学预测放化疗反应的基础研究尚处于探索阶段，笔者中心也发现多组学和分子模型可能预测pCR［21］，但尚无法在临床实践中得到广泛论证和应用。

再次，对于‌“等待-观察”病人是否需要行辅助化疗和随访策略仍缺少共识。对于的方案和时间目前缺少充分的循证医学证据。NCCN指南在讨论中认为专家组推荐放化疗病人术后常规辅助治疗，根据术后病理学分期选择FOLFOX或Xelox联合方案或5-FU类单药，时程4个月。一项研究发现pCR病人术后未接受辅助化疗病人5年DFS和OS为96%和100%，预后良好［22］，‌“等待-观察”病人是否需要参照术后辅助治疗原则目前并不清楚。基于约90%病人的肿瘤局部再生发生在最初2年内，目前大部分研究支持前两年内密切随访，包括肛门指诊、直乙结肠镜检查、CEA水平及可能的MR、CT或PET-CT影像学检查。

“等待-观察”策略是对新辅助治疗后出现cCR的直肠癌病人暂不实施根治性手术，通过密切的随访观察，以期得到持续cCR，从而避免不必要手术的治疗策略。1998年，巴西圣保罗医院Habrgama等［2］率先报道了对直肠癌新辅助放化疗后cCR的病人行“等待⁃观察”策略，该研究纳入了118例直肠癌病人，36例达到了cCR，其中30例行非手术治疗，中位随访36个月，仅2例死于非肿瘤性因素，剩余6例行手术治疗均达到pCR。在此基础上，Habrgama等［3-5］展开“等待⁃观察”策略的系列研究，并不断地扩大样本量，发现cCR后行“等待⁃观察”策略的病人5年总存活率和无复发存活率分别为100%和92%，与pCR病人的预后差异无统计学意义，且局部再生长的肿瘤易行挽救性手术，局部再生长伴远处转移的比例低。

最新的一项Meta分析纳入了17项研究共692例cCR病人，局部再生长率为22.1%，远处转移发生率为8.2%，其中96%的局部再生长在随访的前3年被发现，且绝大部分（88%）的局部再生长可行挽救性手术。93%的病例能够做到R0切除，3年的总存活率为93.5%［6］。此外另有文献报道，新辅助治疗后达cCR实施‌“等待-观察”的病人，其5年总存活率为73%～87%；2年局部再生率为21%～25%；5年远处转移发生率为7%～9%；肿瘤局部再生后接受TME手术的病人有80%～91%可以达到R0切除［7-8］。

但由于回顾性分析在纳入病例、治疗方案、评估随访策略方面具有较大异质性，导致cCR率相差巨大（10%～78%）。2018年Lancet杂志报道了国际‌“等待-观察”数据库（IWWD数据库）中来自15个国家、47个中心的880例cCR病人的长期生存数据：中位随访时间3.3年，2年复发率25.2%，其中88%的复发在2年以内；97%的复发局限在肠壁内，8%的病人出现了远处转移，5年OS为85%，5年的肿瘤特异存活率为94%［9］。该长期生存结果与达到pCR的病人的肿瘤学预后相近。

尽管如此，美国纪念斯隆凯特琳癌症中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center，MSKCC）的一项研究将113例新辅助治疗后获得cCR并接受“等待-观察”策略的病人，与136例新辅助放化疗后接受了全直肠系膜切除病理完全缓解的病人进行对比研究发现，等待观察组22例局部复发，均采用挽救性手术；对照组无一例局部复发；两组5年OS和无病存活率（DFS）分别为73%比94%和75%比92%；肿瘤特异度和存活率分别为90%和98%；但‌“等待-观察”组的肿瘤局部复发病人的远处转移发生率远高于无局部复发病人（36% vs. 1%，P＜0.01）。‌“等待-观察”组病人的预后相对于pCR组更差［10］。

上述研究提示，尽管直肠癌新辅助治疗后cCR后‌“等待-观察”具有较好的可行性和安全性，但均是基于回顾性研究，缺少前瞻性对照研究结果，如何选择病人指征、优化cCR判断标准将决定‌“等待-观察”的合理性和病人预后。

目前中国《直肠癌新辅助治疗后等待观察策略专家共识（2020版）》推荐，cCR后‌“等待-观察”应纳入病人包括：（1）现有常规外科技术保肛困难。（2）病人有强烈的保肛意愿。（3）原发灶评估后预计有较高概率能在新辅助治疗后达到cCR或近临床完全缓解（near-cCR）。（4）病人依从性好，具备后续2~3年密切随访的条件。

美国国家综合癌症网络（NCCN）指南建议‌“等待-观察”策略可以在具有丰富经验的多学科团队（multidisciplinary team，MDT）的治疗中心考虑采纳，同时需要与病人对风险承受程度进行谨慎的讨论才能最终决定［11］。2017版ESMO指南推荐‌“等待-观察”策略成为高复发风险以外的早期、中期及局部进展期直肠癌病人的治疗选择［12］。而中国临床肿瘤学会（CSCO）指南推荐条件为：（1）对初始分期cT1-2N0的低位直肠癌，常规外科技术保肛困难，且有强烈保肛意愿者。（2）初始分期cT3-4N+的中低位直肠癌，在新辅助治疗后达到cCR的病人（Ⅱ级推荐）［13］。

基于有限的数据，目前各大指南并未对‌“等待-观察”病人的初始肿瘤负荷做严格限定。尽管如此，基于既往数据，应该慎重纳入高肿瘤负荷或高复发风险病人进入‌“等待-观察”。初始肿瘤负荷显著影响肿瘤退缩效果和pCR率。文献报道，cT1-2、cT3、cT4 放化疗后pCR率分别为31%、16%、12%［14］。尽管cT2和cT3-4期病人有着相似的cCR率，但是在cT3-4期病人中早期局部再生长率显著高于cT2期病人（3% vs. 30%），且局部再生长病人行挽救性手术后，总体预后仍然劣于无局部再生长的病人［15］。Habr-Gama等［16］推荐选择基线分期相对较早期的cT2N0病人进行‌“等待-观察”。除了T分期以外，直肠区域淋巴结的转移风险也是影响‌“等待-观察”策略安全性的重要因素。本中心的资料发现，术前分期N状态对淋巴结转移发生率具有重要的预测作用。对于术前cN-病人，yT0期淋巴结转移发生率为4.3%。而术前cN+病人yT0期淋巴结转移发生率为13.2%［17］。因此，在目标导向的治疗前提下，应主动性选择基线低肿瘤负荷和分期的病人进入‌“等待-观察”。

其次，cCR病人经手术切除后实际达pCR的比例仅为25%～30%，54% pCR病人无法评估为cCR［18］，通过cCR预测pCR的临床标准尚未完全达到共识。新辅助放化疗后肿瘤退缩具有空间异质性，相当一部分局部进展期肿瘤在治疗后仅残存于肌层，而在黏膜和黏膜下层消失，容易导致取材阴性。而pCR病灶可能因为局部瘢痕导致MRI的过高分期。目前一般建议通过内镜、直肠指检、直肠核磁（T2WI/DWI）、血清癌胚抗原（CEA）水平及胸腹盆增强CT综合判断病人是否达到cCR或near-cCR。cCR判断标准包括Habr-Gama采用的Sao Paulo标准，ESMO指南标准，美国MSKCC三级诊断标准等。有文献报道治疗前CEA≥ 5 μg/L、肿瘤直径＞3 cm、cN+可能是非cCR的预测因素［19］。AlSukhni等［20］回顾性分析了23 747例接受了新辅助放化疗的直肠癌病人，发现肿瘤分化好，T、N分期早，高放疗剂量和延迟手术更可能达到pCR状态。目前MRI、PET-CT等影像学检查尚无法理想鉴别cCR。基于分子模型或影像组学预测放化疗反应的基础研究尚处于探索阶段，笔者中心也发现多组学和分子模型可能预测pCR［21］，但尚无法在临床实践中得到广泛论证和应用。

再次，对于‌“等待-观察”病人是否需要行辅助化疗和随访策略仍缺少共识。对于的方案和时间目前缺少充分的循证医学证据。NCCN指南在讨论中认为专家组推荐放化疗病人术后常规辅助治疗，根据术后病理学分期选择FOLFOX或Xelox联合方案或5-FU类单药，时程4个月。一项研究发现pCR病人术后未接受辅助化疗病人5年DFS和OS为96%和100%，预后良好［22］，‌“等待-观察”病人是否需要参照术后辅助治疗原则目前并不清楚。基于约90%病人的肿瘤局部再生发生在最初2年内，目前大部分研究支持前两年内密切随访，包括肛门指诊、直乙结肠镜检查、CEA水平及可能的MR、CT或PET-CT影像学检查。

回顾性研究认为，cCR后局部切除与TME手术相比，肿瘤学安全性差异无统计学意义［23］，但目前仍然缺少足够的循证医学证据，尚无明确共识。其可能优势为：（1）手术创伤小，术后并发症发生率低，免除永久性造口风险，肛门括约肌功能完全保留，对性功能及排尿功能影响小。（2）通过新辅助治疗以后对原发灶肿瘤pT进行再分期，有助于减少‌“等待-观察”后局部复发率，预测淋巴结转移风险，进一步甄别cCR病人。其不足为：（1）放化疗后肿瘤退缩模式和切除范围并不明确。（2）局部切除后补充TME手术可能导致手术并发症增多，保肛率降低。

ACOSOG Z6041研究发现76例T2N0直肠癌病人同步放化疗后接受局部切除术，44%获得pT0，3年无疾病复发率为86.9%［24］。荷兰CARTS研究发现cT1-3N0病人行新辅助放化疗后约有2/3可行局部切除，5年无复发存活率和总存活率分别为81.6%和82.8%，生存质量明显提高［25］。

GRECCAR 2 研究是目前惟一一项旨在比较cCR或near cCR病人局部切除与TME手术疗效的三期多中心RCT研究［26］。该研究探讨了距肛8 cm以内，肿瘤直径＜4 cm，T2，3N0-1直肠癌新辅助放化疗后临床评价降期为ypT0-1、且肿瘤最大径＜2 cm的病人，能否用局部切除替代TME手术。2018年欧洲结直肠疾病学会会议再次更新了5年随访结果，两组局部复发率、远处转移发生率、术后OS和DFS差异均无统计学意义，5年随访结果证实新辅助治疗后降期的T2-3期低位直肠癌局部切除的安全性。同时，局部切除组病人生活质量和肛门功能显著改善。值得关注的是，81例局部切除后28例pT2-3病人须补充行TME，其二次手术并发症发生率如性功能障碍和造口比例较TME组显著升高（41% vs. 17%；25% vs. 9%）。

值得注意的是，放化疗后直肠病灶退缩模式并不清楚，局部切除如何确保获得安全的切缘有待探索。Hayden等［27］的研究发现，有近一半的病人残余肿瘤位于肉眼可见的溃疡之外或表面覆以正常的黏膜，残留肿瘤细胞可达溃疡大体边界4 cm以外。Perez等［28］研究发现，新辅助放化疗后约有37%的肿瘤呈碎片状退缩，53%的肿瘤退缩后残留在正常黏膜的下方。岛状残留可导致远切缘的不确定和一定的假阴性。

同时，局部切除仍然无法回避区域淋巴结转移的风险。美国SEER数据库资料回顾性分析了12 682例新辅助放化疗后直肠癌根治手术样本，发现随着yT分期增加，术后淋巴结转移发生率明显增加。yT0、yT1、yT2、yT3淋巴结转移发生率分别为13.2%、17.0%、31.0%、50.9%。也有研究发现，即使达到pCR的病人，其淋巴结转移的发生率仍达0～15%［1］。除术前淋巴结阳性以外，组织分化差和残留病灶直径＞1 cm也可显著增加淋巴结转移风险［29］。

因此，对于基线低肿瘤负荷直肠癌放化疗后获得良好退缩病人，局部切除可能是未来探索的重要外科治疗方式，同时如何基于临床检测和可能的分子分型进行精准分期和病人选择将是关注重点。

目前NCCN指南并未推荐cCR或near cCR病人局部切除方式，ESMO指南建议仅在中度复发风险组（T2或T3a、3b中高位）放化疗和无法耐受大手术病人中考虑采用局部切除方式。2019年CSCO结直肠癌诊疗指南推荐具有保肛意愿的ypT1病人可行局部切除。

回顾性研究认为，cCR后局部切除与TME手术相比，肿瘤学安全性差异无统计学意义［23］，但目前仍然缺少足够的循证医学证据，尚无明确共识。其可能优势为：（1）手术创伤小，术后并发症发生率低，免除永久性造口风险，肛门括约肌功能完全保留，对性功能及排尿功能影响小。（2）通过新辅助治疗以后对原发灶肿瘤pT进行再分期，有助于减少‌“等待-观察”后局部复发率，预测淋巴结转移风险，进一步甄别cCR病人。其不足为：（1）放化疗后肿瘤退缩模式和切除范围并不明确。（2）局部切除后补充TME手术可能导致手术并发症增多，保肛率降低。

ACOSOG Z6041研究发现76例T2N0直肠癌病人同步放化疗后接受局部切除术，44%获得pT0，3年无疾病复发率为86.9%［24］。荷兰CARTS研究发现cT1-3N0病人行新辅助放化疗后约有2/3可行局部切除，5年无复发存活率和总存活率分别为81.6%和82.8%，生存质量明显提高［25］。

GRECCAR 2 研究是目前惟一一项旨在比较cCR或near cCR病人局部切除与TME手术疗效的三期多中心RCT研究［26］。该研究探讨了距肛8 cm以内，肿瘤直径＜4 cm，T2，3N0-1直肠癌新辅助放化疗后临床评价降期为ypT0-1、且肿瘤最大径＜2 cm的病人，能否用局部切除替代TME手术。2018年欧洲结直肠疾病学会会议再次更新了5年随访结果，两组局部复发率、远处转移发生率、术后OS和DFS差异均无统计学意义，5年随访结果证实新辅助治疗后降期的T2-3期低位直肠癌局部切除的安全性。同时，局部切除组病人生活质量和肛门功能显著改善。值得关注的是，81例局部切除后28例pT2-3病人须补充行TME，其二次手术并发症发生率如性功能障碍和造口比例较TME组显著升高（41% vs. 17%；25% vs. 9%）。

值得注意的是，放化疗后直肠病灶退缩模式并不清楚，局部切除如何确保获得安全的切缘有待探索。Hayden等［27］的研究发现，有近一半的病人残余肿瘤位于肉眼可见的溃疡之外或表面覆以正常的黏膜，残留肿瘤细胞可达溃疡大体边界4 cm以外。Perez等［28］研究发现，新辅助放化疗后约有37%的肿瘤呈碎片状退缩，53%的肿瘤退缩后残留在正常黏膜的下方。岛状残留可导致远切缘的不确定和一定的假阴性。

同时，局部切除仍然无法回避区域淋巴结转移的风险。美国SEER数据库资料回顾性分析了12 682例新辅助放化疗后直肠癌根治手术样本，发现随着yT分期增加，术后淋巴结转移发生率明显增加。yT0、yT1、yT2、yT3淋巴结转移发生率分别为13.2%、17.0%、31.0%、50.9%。也有研究发现，即使达到pCR的病人，其淋巴结转移的发生率仍达0～15%［1］。除术前淋巴结阳性以外，组织分化差和残留病灶直径＞1 cm也可显著增加淋巴结转移风险［29］。

因此，对于基线低肿瘤负荷直肠癌放化疗后获得良好退缩病人，局部切除可能是未来探索的重要外科治疗方式，同时如何基于临床检测和可能的分子分型进行精准分期和病人选择将是关注重点。

目前NCCN指南并未推荐cCR或near cCR病人局部切除方式，ESMO指南建议仅在中度复发风险组（T2或T3a、3b中高位）放化疗和无法耐受大手术病人中考虑采用局部切除方式。2019年CSCO结直肠癌诊疗指南推荐具有保肛意愿的ypT1病人可行局部切除。

综上所述，cCR 后是否行“等待⁃观察”策略或局部切除，笔者认为应遵循目标导向、分层治疗和全程管理原则。目前正在进行的STAR-TREC 多中心RCT研究旨在比较直肠癌（低于cT3bN0）放化疗后标准TME手术 vs. ‌“等待-观察” vs. 局部切除疗效及安全性［30］，期待相关数据能为未来低位直肠癌放化疗后的临床决策提供更多循证医学证据［31-32］。目前建议在拥有丰富直肠癌综合治疗经验的多学科诊疗团队的临床中心开展，严格筛选病例，综合考虑病人的治疗意愿、基线分期、病灶特征选择治疗策略。同时，不断完善cCR 的评估标准和随访策略，及时实施补救根治性手术，才能保证肿瘤学安全性和良好的功能及预后。

综上所述，cCR 后是否行“等待⁃观察”策略或局部切除，笔者认为应遵循目标导向、分层治疗和全程管理原则。目前正在进行的STAR-TREC 多中心RCT研究旨在比较直肠癌（低于cT3bN0）放化疗后标准TME手术 vs. ‌“等待-观察” vs. 局部切除疗效及安全性［30］，期待相关数据能为未来低位直肠癌放化疗后的临床决策提供更多循证医学证据［31-32］。目前建议在拥有丰富直肠癌综合治疗经验的多学科诊疗团队的临床中心开展，严格筛选病例，综合考虑病人的治疗意愿、基线分期、病灶特征选择治疗策略。同时，不断完善cCR 的评估标准和随访策略，及时实施补救根治性手术，才能保证肿瘤学安全性和良好的功能及预后。

参考文献

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（2020-01-17收稿）

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