移植相关性血栓性微血管病（TA-TMA）是一种造血干细胞移植后严重的血栓性并发症，表现为微血管性溶血性贫血、外周血小板减少、微循环纤维蛋白沉积、微血管血栓形成、多器官功能衰竭等，可引起肾功能损害及中枢神经系统异常[1]–[2]。TA-TMA在异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）中的发生率为0.5%~64%[3]，自体造血干细胞移植（auto-HSCT）患者也可发生。患者预后极差，重症患者死亡率高达90%[2]。TA-TMA累及多个器官，肾脏受累较常见，表现为肾功能不全[4]，累及肺可诱发进行性肺动脉高压[5]，累及肠道则可能出现无法控制的消化道出血[6]，累及神经系统可出现头痛、癫痫、视觉障碍、意识混乱等症状[4]。

本文介绍1例TA-TMA患者的临床诊断和治疗经过，旨在阐述以下TA-TMA的处理观点：①鉴别患者是否存在发展为TA-TMA的危险因素；②重视患者的临床症状；③将临床表现与实验室检查相结合，及时诊断TA-TMA；④诊断疾病以后，尽早进行干预治疗。

患者，女，36岁，骨髓增生异常综合征-伴原始细胞增多（MDS-EB-1），IPSS评分1分（中危-1），IPSS-R评分5.5分（高危）。行单倍型造血干细胞移植（女儿供母亲，骨髓联合外周血干细胞移植）。以改良BuCy+ATG方案（白消安+环磷酰胺+抗胸腺细胞球蛋白）进行预处理，环孢素A、短程甲氨蝶呤及甲泼尼龙预防移植物抗宿主病（GVHD），肝素、前列腺素E1预防肝窦隙阻塞综合征（VOD）。移植后28 d，血常规示“WBC 2.81×109/L、中性粒细胞绝对计数（ANC）2.49×109/L、HGB 96 g/L、PLT 113×109/L”，造血重建良好，骨髓完全嵌合。移植后68 d，患者出现皮疹、严重腹泻伴脐周疼痛，24 h水样便约1 200 ml，考虑Ⅲ度急性GVHD。以CD25单抗（巴利昔单抗）联合环孢素A、甲泼尼龙治疗，皮疹与腹泻改善。GVHD缓解2周后，患者出现烦躁不安及一过性呼之不应，自行恢复后出现一侧面瘫、顺行性遗忘等神经系统症状，无发热，血压正常，血小板计数由91×109/L降至27×109/L，血红蛋白由98 g/L降至66 g/L，外周血涂片见4%破碎红细胞，乳酸脱氢酶由394 U/L升至1 027 U/L，总胆红素由30.3 µmol/L升至80.3 µmol/L，直接胆红素由16.9 µmol/L升至46.2 µmol/L，间接胆红素由13.4 µmol/L升至34.1 µmol/L，血肌酐、血尿酸未见明显异常；尿常规示“尿蛋白++，尿微白蛋白>150 mmol/L”；环孢素A血药浓度245 µg/L；血管性血友病因子裂解酶（ADAMTS 13）活性正常；血浆补体C5b-9浓度1 680 µg/L；纤维蛋白原0.82 g/L，D-二聚体4.69 mg/L，活化部分凝血活酶时间38.9 s，凝血酶时间20.2 s；巨细胞病毒、EB病毒均为阴性。考虑患者TA-TMA诊断成立，予停用环孢素A，改为甲泼尼龙、麦考酚酸钠等药物抗GVHD，积极行血浆置换，予去纤维蛋白多核苷酸（去纤苷）12 mg·kg−1·d−1静脉滴注，静脉丙种球蛋白抗感染、免疫调节，避免应用血管内皮损伤性药物。患者治疗5 d后面瘫恢复，治疗1周后神经系统症状消失。治疗第4周，血小板计数回升至49×109/L，血红蛋白回升至79 g/L，外周血涂片破碎红细胞2、高血压、血清sC5b-9高于正常值上限是预后不良的指标。

TA-TMA与血栓性血小板减少性紫癜（TTP）的临床表现相似，主要表现为血小板减少、微血管性溶血性贫血、肾脏和神经系统病变，但不存在ADAMTS 13缺失及ADAMTS 13抗体。近年来研究表明，TA-TMA与非典型溶血尿毒综合征（aHUS）类似，存在补体通路的异常激活，血清sC5b-9高于正常值上限[2],[12]，但aHUS缺乏造血干细胞移植病史的基础。移植后的众多并发症（GVHD、感染、VOD等）错综复杂，甚至可与TA-TMA并存，但单独的GVHD、感染、VOD不存在TA-TMA所特有的临床指标（外周血破碎红细胞、终端补体激活、神经系统症状等）。

二、发病机制

TA-TMA发病主要是由于内皮细胞受损，其危险因素包括：预处理放化疗、环孢素A和他克莫司等钙调磷酸酶免疫抑制剂、雷帕霉素、感染、GVHD等[1]。预处理药物的毒性及全身照射使内皮细胞受损增加了发生TA-TMA的风险[13]。内皮细胞同时也是GVHD的攻击靶点[14]。移植后供者T淋巴细胞首先攻击患者的内皮细胞，Ⅲ/Ⅳ度GVHD患者血循环中的细胞因子、低浓度血管内皮生长因子（VEGF）及凝血通路激活，导致内皮受损，诱发TA-TMA[1]。

三、治疗

目前TA-TMA的治疗尚缺乏统一的标准，目前比较公认的治疗包括：撤停钙调磷酸酶免疫抑制剂、治疗性血浆置换、利妥昔单抗、去纤苷、控制诱发因素等[15]–[16]。

1．撤停钙调磷酸酶免疫抑制剂：用于治疗和预防GVHD的神经钙调磷酸酶免疫抑制剂环孢素A和他克莫司通常认为与TA-TMA相关[17]。因此对于使用神经钙调磷酸酶免疫抑制剂的患者，需要密切监测TA-TMA的发生。一旦发生TA-TMA，应撤停钙调磷酸酶抑制剂，改用其他抗GVHD药物（包括一线药物甲泼尼龙）；对于糖皮质素激素耐药者，可选择二线药物（抗CD25单克隆抗体、霉酚酸酯、甲氨蝶呤、肿瘤坏死因子受体拮抗剂、抗肿瘤坏死因子单克隆抗体、抗CD3单克隆抗体），甚至可选用三线药物[18]。

2．血浆置换：血浆置换用于治疗TA-TMA仍存在争议。对于TTP患者，血浆ADAMTS13缺乏或活性减低且存在相应的抗体，无法切割大分子量VWF，血浆置换是一线治疗选择。然而TA-TMA患者ADAMTS13水平与活性无明显减低，而是由于多种因素导致的内皮细胞受损，故血浆置换治疗TA-TMA仍具有争议[19]。血浆置换治疗TA-TMA的有效率为0~80%，死亡率却高达44%~100%[1],[8]。血浆置换的疗效通常与病情轻重相关，病情程度较轻的患者及置换频率增加往往效果相对较好，有神经系统症状、使用钙调磷酸酶抑制剂、移植后4个月内发生的TA-TMA预后较差。但由于血浆置换能减轻患者血浆中的炎性因子、因子H自身抗体和钙调磷酸酶抑制剂等对血管内皮的损害[11],[20]，有学者提倡在TA-TMA早期进行血浆置换。

3．去纤苷：去纤苷是一种从哺乳动物肺中提取的部分解聚的脱氧核糖核酸，具有抗栓、溶栓和纤溶作用，能修复血管损伤，不会造成严重出血及其他明显不良反应。去纤苷已经成为造血干细胞移植后VOD患者的有效治疗药物[21]–[22]，用于TA-TMA患者也有一定的疗效[23]。标准推荐剂量为20~40 mg·kg−1·d−1，至少应用14 d[23]。也有学者推荐小剂量（7.5 mg·kg−1·d−1）应用，其过敏反应及胃肠道不良反应较轻，耐受性更好[24]。

4．利妥昔单抗：利妥昔单抗可用于治疗复发和难治性（或高滴度抑制物）特发性TTP患者，用于清除患者体内抗ADAMTS13自身抗体。TA-TMA患者并不存在抗ADAMTS13抗体，但有研究者认为存在补体因子H自身抗体，推荐利妥昔单抗与血浆置换或去纤苷联合应用，具体机制尚不明确[18]。

5．依库单抗：2015年Jodele等[11]首次将补体C5b-9升高纳入诊断体系。本中心以往研究显示TA-TMA患者血浆补体C5b-9和C3显著升高[12]。移植后早期补体C5b-9升高是TA-TMA患者预后不佳的指标。既往报道显示，补体抑制剂有希望用于治疗补体失调引起的aHUS[25]。2013年将补体阻断剂依库单抗首次成功用于治疗TA-TMA[26]。Jodele等[27]研究显示61%的TA-TMA患者应用依库单抗后获得完全缓解。成年患者的推荐剂量为每周900 mg，疗程为4~6周。治疗期间需每日检测1次补体活性（CH50），每周检测1次外周血C5b-9水平。若治疗有效，CH50、C5b-9下降，4~6周后改为维持剂量，每2周剂量为1 200 mg，TA-TMA征象消失后停药[11]。

6．N-乙酰半胱氨酸：目前发现N-乙酰半胱氨酸可切割内皮表面黏附的VWF多聚体，抑制血小板聚集，适用于治疗TTP[28]。对于临床表现与TTP相似的TA-TMA，N-乙酰半胱氨酸的疗效尚有待临床研究。

TA-TMA是造血干细胞移植后的严重并发症，其发病机制尚不清楚，需要进一步探讨其新的生物标志物，补体通路激活和内皮细胞受损正在进一步研究中，以帮助早期诊断TA-TMA和靶向治疗。