tau神经病理学定义

Tau蛋白病是一组神经变性病，特征为神经元或胶质细胞内病理性tau蛋白异常聚集、沉积；细胞内tau免疫反应性的异构体成分、形态学和解剖学分布具有明显异质性，所致临床认知和运动功能障碍表现既有相似和重叠、又具各自倾向特征。此类具有独特tau病理的神经变性疾病使之确定为分子病理疾病实体。

传统对tau蛋白病主要基于临床症候群分类。虽然基于临床表现的分类有助于选择对症治疗，但显然实现分子定制（molecular lytailored）的疾病修饰治疗、阻止或逆转病理过程需要针对潜在病因和发病机制的干预。由此，阐明和确定tau蛋白病的分子病理分类就势在必行、并已可行。

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tau蛋白病的分子病理学分类

Tau蛋白病的特征为病理性神经细胞内tau蛋白沉积。 当前对tau蛋白病分类集中在对纯3R或4R和混合3R/4R-tau蛋白病的鉴别，是采用异构体特异性抗体（如p-tau抗体AT8）或Western免疫印迹检查评估脑样本可溶性和不可溶性tau和去磷酸化tau制备液的条带类型以明确3R-tau（60和64kDa条带型）或4R-tau（64和68kDa条带型）或混合3R/4R-tau（60、64和68kDa条带型）异构体；再通过对神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞内免疫反应性的形态学和解剖分布而进一步分类。 而根据tau病理累及神经细胞分布，可分为神经元型，包括Pick病（PiD）、原发性年龄相关tau蛋白病（primary age-related tauopathy，PART）；神经元和胶质细胞混合型，包括进行性核上性麻痹（progressive superanuclear palsy，PSP）、皮质基底节变性（corticobasal degeneration，CBD）和嗜银颗粒病（argyrophilic grain disease，AGD）；以及胶质细胞为主类型如球形胶质tau蛋白病（globular glial tauopathy，GGT）。其中， PiD属3R-tau蛋白病，PSP、CBD、GGT和AGD属4R-tau蛋白病，而PART属混合性3R/4R-tau蛋白病。

目前， 原发性tau蛋白病归类为额颞叶变性-tau（FTLD-tau）范畴。 而根据tau异构体为3R或4R，对此可进一步分类为3R-tau蛋白病、4R-tau蛋白病、或混合性3R/4R-tau蛋白病。 也有tau蛋白异常沉积是由于其他致病蛋白蓄积触发引起，如Alzheimer's病（AD）的tau病理是继发于Aβ病理，所以称为继发性tau蛋白病。

3.1 3R-tau蛋白病3R-tau蛋白病的原型为PiD，最具特征性病理表现为额叶和颞叶变性及检出3R-tau免疫反应性的神经元胞浆Pick小体。 Pick小体主要位于齿状回的颗粒细胞以及海马和皮质区，也可见于皮质下结构；电镜显示细丝物质伴嗜锇颗粒性和小泡结构。皮质中部分神经元为空泡状，称为Pick细胞。也有生化研究提出PiD中有一定数量的4R-tau病理，但其最可能是由于同时出现有神经原纤维变性。

3.2 4R-tau蛋白病（1）PSP： 脑病理特征为丘脑底核和脑干被盖萎缩、以及黑质脱色素，皮质下和脑干神经核的神经变性伴胶质增生；显微镜下免疫染色显示4R-tau阳性而3R-tau阴性的NFT和tau沉积物见于星形胶质细胞（“簇生星形胶质细胞”）和少突胶质细胞（“螺旋小体”）。 PSP有相当大的临床和病理解剖异质性。Williams等证实苍白球-路易体-黑质系统早期受累，随之基底节、桥脑核和齿状核受累，再后额叶和顶叶受累，最后累及其他新皮质区和小脑结构。 （2）CBD： 脑形态表现为非对称性皮质萎缩和黑质脱色素。 典型神经病理表现的Gallyas银染/Tau-阳性病损包括神经元包涵体、白质和灰质内线状物、螺旋小体和星形胶质细胞斑块，均为4R-tau免疫阳性和3R-tau阴性。 最轻病理诊断表现为皮质和纹状体tau阳性神经元和胶质病损，特别是星形胶质细胞斑块和线形病损，伴有局部平层区域和黑质的神经元脱失。Kovacs对CBD与PSP神经病理对比分析提出PSP和CBD代表着一个由病理分布决定临床表现的疾病谱系。一般来说， CBD中神经元tau病理大多累及前脑，而PSP主要是后脑结构。 虽然遗传背景和生化表现相似，但PSP的独特星形胶质细胞tau病理结合出现皮质下NFTs可神经病理鉴别PSP与CBD。 （3）GGT： 脑形态表现出额叶颞叶或中央前回萎缩。 镜下病理特征为Gallyas银染和4R-tau免疫阳性球形少突胶质细胞包涵体（globular oligodendroglial inclusions，GOI）、以及非嗜银性（Gallyas染色）和4R-tau免疫阳性球形星形胶质细胞包涵体（globular astroglial inclusions，GAI），GOI和GAI合并称为球形胶质包涵体。 GOI极相似于多系统萎缩（MSA）所见的胶质胞浆包涵体（glialcyto plasmic inclusions，GCIs），但后者为α-突触核蛋白免疫反应性。GGT的tau病理解剖分布与主要临床症状相关联。近期研究共识提出至少有3种亚型： I型为额颞叶受累和白质内GOIs明显；II型为受累部位更多限于运动皮质和皮质脊髓束伴GOIs和GAIs；III型为额颞叶、运动皮质和皮质脊髓束受累伴皮质区域内大量GAIs。 （4）AGD： 神经病理表现为环周回萎缩和颞中叶边缘系统星形胶质细胞、少突胶质细胞和神经元胞浆内嗜银性和4R-tau免疫阳性颗粒，不同程度伴有海马和杏仁核周围白质前缠结（pretangles）和少突胶质细胞螺旋小体。Tolnay和Clavaguera提出病理诊断必须核心病损为嗜银性颗粒，老年斑数量很少，且NFTs的Braak分期在I-III期变化。 可用磷酸化tau抗体AT8免疫染色检测出的颗粒最初被描述为嗜银颗粒，故称为AGD。

AGD相关病理（弥散性颗粒状神经元和胶质tau病理）可分期： I期，最多累及环周回和CA1前部大部分，杏仁核和下丘脑外侧核轻度受累；II期，CA1更广泛受累，而且齿状回（神经元）和前下托也显示出tau病理；在III期，CA2/3、下丘脑、前颞叶、扣带回、岛叶、和眶额皮质、伏隔核和隔核受累；在IV期进一步扩展至新皮质和脑干。嗜银颗粒为年龄相关性，在老年个体脑内常为伴发病理表现；嗜银颗粒可降低痴呆阈值。

3.3 混合性3R/4R-tau蛋白病如前所述， 常见混合性3R/4R-tau蛋白病为继发性tau蛋白病的AD；而典型混合性3R/4R-tau蛋白病为PART，也有称为仅有缠结性痴呆（tangle-only dementia）、缠结为主的老年期痴呆（tangle-predominant senile dementia）、NFT型老年期痴呆（Senile dementia of the NFT type，SD-NFT）等多种名称。

PART主要神经病理表现主要为海马和颞中叶有轻度-中度神经元内NFTs、包括细胞死亡致NFT外溢的鬼影缠结（ghost tangles），但缺乏Aβ斑块。此神经元tau病理也可见于基底核、黑质、蓝斑和伏隔核；甚至约10%患者可有海马硬化。 新近日本提出高龄糖尿病患者发生的糖尿病相关性痴呆（diabetes-related dementia，DrD）的神经病理和临床表现等均符合PART标准。

3.4 其他tau蛋白病 （1）现已发现50多种MAPT基因错义、沉默和内含子突变，多数为致病性突变，呈常染色体显性遗传，且具有高度外显性，导致额颞叶变性（FTLD）的tau蛋白病，即FTLD-MAPT或FTLD-tau； 其中最具有特征性意义为染色体17相关的家族性额颞叶痴呆伴帕金森综合征（FTDP-17），神经病理表现为大量神经元和胶质细胞内tau沉积，归属为4R、3R或3R/4Rtau蛋白病；与原发性tau蛋白病神经病理表现有很大重叠。 临床上FTLD-tau可表现有额颞痴呆（FTD）行为（即行为变异型FTD，bvFTD）和/或语言综合征（即原发性进行性失语，PPA）以及常伴有锥体外系表现（如帕金森综合征）和运动神经元病。发病年龄根据特定突变而变化，但一般在45-65岁发病、伴有不同病程变化（平均10年），虽然也有20-40岁、甚至80-90岁发病者。虽然大多数FTLD-tau患者为散发性，但＜40%有疾病家族史。 传统上，MAPT基因突变所致FTDP-17被单独分类，独立于散发型FTLD-tau。但近期澳大利亚对悉尼和剑桥脑库的FTDP-17患者脑样本进行神经病理评估，并与PiD、CBD、PSP和GGT等其他散发型FTLD-tau亚型比较发现：特异性MAPT突变患者与散发型FTLD-tau亚型有相同病理特征；从携带S305S、IVS10+16、或R406W突变患者样本病理类似散发性CBD患者、携带S305S患者相似于PSP、携带P301L或IVS10+16突变与GTT病理相同、以及携带K257T突变患者病理与PiD相同；提示这些患者可考虑为不同亚型FTLD-tau的家族型。所以， 按神经病理分型FTLD即包括PiD、PSP、CBD等。（2） 除上述各种神经细胞的tau蛋白病外，还有主要发生于老龄脑、以星形胶质细胞为主的tau蛋白病：在国际共识研究中称此病理为“年龄相关tau星形胶质细胞病（aging-related tau astrogliopathy，ARTAG）”，为脑膜下、室管膜下、白质和灰质的血管周围部位有星形胶质细胞tau病理（荆棘形星形胶质细胞和颗粒/茸毛星形胶质细胞）的4R-tau蛋白病。 由于ARTAG与多种疾病有关，其是否为原发性tau蛋白病还待明确。 与ARATG相似病理表现的慢性创伤性脑病（chronic traumatic encephalopathy，CTE）是一种反复轻度脑外伤后8-10年发生的神经变性病，多见于身体接触性运动如拳击运动员，所以也称为拳击手痴呆（dementia pugilistica）。 CTE的tau病理表现包括NFTs和星形胶质细胞原纤维丝沉积；此tau病理可为3R-和4R-tau免疫阳性，在脑小血管周围和脑沟深部更明显。CTE虽归类为原发性tau蛋白病，但反复震荡性或亚震荡性头外伤为明确的环境因素病因。（3） 抗IgLON5自身免疫脑病可表现有明显的皮质下结构多数神经元内3R-和4R-tau免疫阳性、相似PSP的tau病理，缺乏星形胶质细胞成分异常。

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tau蛋白病的临床谱系

神经变性病中，不同疾病可有相同或不同解剖区域受累；随疾病进展，受累解剖区域逐渐扩大；而临床表现主要由受累解剖区域决定，相关病理变化则起次要作用。如此导致各疾病临床症状复杂、多样。不仅tau蛋白病如此，其他构象变化蛋白质如α突触核蛋白、（TAR）DNA结合蛋白43（TDP-43）、融合肉瘤蛋白（FUS）、朊蛋白、以及Aβ等沉积所致神经变性病也可引起相似临床表现，甚至多种蛋白质异常沉积可同时发生。 对于大多数神经变性病还不能简单根据临床表现推断出潜在神经病理改变特征，只能是根据相对特异性的症状群提示出数种神经变性病的可能性。而且，由于神经变性病临床发病具有隐匿性，特别是对神经变性病定义、分类不断精准、细致，以及对原有认识神经变性病的遗传学基础认识不断更新，致使对各种亚型神经变性病的典型发病年龄很难明确，如既往将PiD、PSP、CBD和GGT作为早老性疾病，但近期研究报告这些疾患也可在老年发病。由此， tau蛋白病的临床谱系很广，归纳起来主要包括原发性运动症状和原发性认知功能障碍的综合征。但各种tau蛋白病的认知和运动综合征可有很大程度重叠，以及其他无tau病理疾病也可表现如此综合征。所以不能根据临床表现诊断基础病理，但一定程度上特定临床表型可反映出病理受累脑区。

4.1 原发性认知综合征（primary cognitive syndromes）Tau蛋白病的典型认知表型为额颞叶痴呆的行为变异型（bvFTD），表现出明显行为和人格改变伴淡漠、失抑制、执行功能障碍，可见于tau阳性病理疾病，包括PSP、CBD、PiD和AGD等。 相应，CBD临床表型以海马型遗忘综合征为主；类似AD样认知障碍也是GGT、AGD和PART的典型表现；原发性进行性失语的非流利性无语法性变异（non-fluent agrammatic variant of primary progressive aphasia，nfavPPA）为PSP、CBD和PiD的临床表现，且与言语失用有关联，对PSP或CBD病理极具特异性；进行性失语的语义性变异（semantic variant of primary-progressive aphasia，svPPA）可由GGT引起，但此临床表型更多见于tau阴性FTD。

4.2 原发性运动综合征（primary motor syndromes）作为PSP经典临床表现的核上性注视麻痹，临床特征为早期姿位不稳、易跌倒，以及垂直性核上性麻痹和慢扫视，常伴有包括左旋多巴抵抗性对称性和轴性的非典型帕金森综合征、额叶行为和人格改变、执行障碍以及构音障碍和吞咽障碍；此称为Richardson综合征的临床表型也可见于CBD。 PSP也可以帕金森综合征为突出表现（PSP-P），初期可为非对称性、且对左旋多巴治疗具有反应性，易于PD混淆。 CBD的典型临床表现为皮质基底节综合征（corticobasal syndrome，CBS），特征为非对称性皮质症状（失用、皮质感觉障碍或异己肢现象）和基底节症状（运动不能、僵硬、肌阵挛、或肌张力障碍）的联合表现；但CBS表现也可见于PSP或AD病理患者。 原发性冻结步态（primary gait freezing，PGF）的特征为早期步态冻结状，对PSP和CBD性tau病理有高度特异性。另外，已有报告极少数PSP可发生原发性小脑综合征和原发性侧索硬化；GGT除常见有认知障碍，也可临床表现肌萎缩侧索硬化综合征。

4.3 各种原发性tau蛋白病临床表现特点以往认为，Richardson综合征是PSP的原型临床表型，而CBS是CBD最特征性临床表现；但经过20多年的病理与临床综合征关联性研究明确，各种tau蛋白病的临床表现异质性很强，相互重叠明显。（1） PSP是原发性tau病的原型范例。 以往认为Richardson综合征是PSP病理的主要临床表现，但现已明确PSP的临床谱系很广，主要临床表现受累脑区严重程度变化而有多种变异表型（表1），如基底节区受累严重

可表现为CBS、脑干受累为主可表现为PSP-P或运动不能伴步态冻结、小脑受累严重可表现为进行性小脑性共济失调等。由此，临床亟需高敏感性和特异性诊断标准，特别是在疾病早期诊断。 2017年国际运动障碍协会-PSP研究组提出修订版PSP的临床诊断标准，将临床症状、以及影像、检验和遗传检测结果作为必备纳入或排除标准，并将必备纳入标准分列出基本、核心和支持表现；同时将眼球运动、姿位稳定性、运动能力和认知功能的障碍表现4个功能域作为预测指标并分层出诊断确定级别（极可能、可能、提示PSP）、以及根据主要表现分类出各种变异型。（2） CBD最特征性表现为CBS，包括各种锥体外系症状（僵直、运动不能、肌张力障碍或肌阵挛）和皮质体征（失用、皮质性感觉缺失、或异肢现象）。 临床症状常为非对称性，可有姿位不稳、吞咽障碍和构音障碍、扫视变慢和/或辩距缩量（hypometric）扫视；也少数患者表现有Richardson综合征、后部皮质萎缩综合征、相似AD表现的痴呆、以及极少见小脑性共济失调。但一项有21例CBS患者的临床病理研究中，仅5例有CBD病理、6例有PSP病理、以及5例有AD病理。CBS的其他更罕见病理诊断包括TDP-43病理和帕金森病。（3） GGT无特异性临床综合征，可表现出临床bvFTD、锥体系运动疾病或二者合并。有神经病理研究提出GGT可见于晚发型遗忘型综合征和少见的FTD谱系病尸检，但对此缺乏大规模临床病理系列证实。（4） AGD的临床表现多样，包括bvFTD表现，以及AD样痴呆、精神病症和抑郁等。 由于AGD病理常与其他神经变性病如AD、PSP、CBD、LBD和TDP-43蛋白病伴发而被复杂化，尚无公认的临床诊断标准。少数临床研究报告提出 AGD多表现为进行性认知下降、尿失禁、记忆障碍和人格改变，常伴有攻击性和脾气暴躁。（5） PiD临床最多表现有bvFTD临床综合征，以及PPA和CBS等。（6） PART的临床表现主要为不同程度的认知功能改变，可从正常至遗忘型认知改变，以定向障碍为主。（7） CTE多见于接触性运动者（如拳击运动员、橄榄球运动员等）、军人及社会或家庭暴力受害者等；常在反复轻度脑创伤数年（8-10年）后出现注意力缺陷、定向障碍、头痛，并逐渐加重出现记忆减退等认知障碍、冲动行为，伴有步态、言语、感觉障碍，以及抑郁、冲动型人格等精神症状等。

4.4 临床综合征与tau蛋白病的关联性（1）bvFTD临床综合征： 表现为明显行为和人格改变伴淡漠、失抑制、执行功能障碍，可见于各种tau阳性病理神经变性病，包括PSP、CBD、PiD和AGD等；但约半数见于TDP-43蛋白病者，甚至少数发生于AD病理者。 （2）CBS： 表现为非对称性皮质症状（失用、皮质感觉障碍或异己肢现象）和基底节症状（运动不能、僵硬、肌阵挛、或肌张力障碍）；不仅见于CBD病理，约半数患者可见于PSP、AD病理者。 （3）原发进行性流利性失语（PPA）： 可见于各种tau蛋白病，其中以nfavPPA多见，也可表现为语义变异型PPA（svPPA），但后者更多见于TDP-43蛋白病。 bvFTD/PPA联合出现提示为tau蛋白病。 nfaPPA为PSP和CBD的较常见表现，包括语法错误、以及对简化和复杂语句不能理解，表现为慢速、费力地、扭曲的语言；此表现对潜在4R-tau蛋白病有很高预测性。nfaPPA还可见于PiD、tau阴性FTD和AD患者。 （4）PGF： 表现为发病初期（第一年）就有明显的左旋多巴抵抗性冻结步态，对4R-tau蛋白病有高度的特异性，可见于PSP和CBD病理者；但也可见于如Lewy小体痴呆、MSA等其他神经变性病。 （5）帕金森综合征：各种tau蛋白病均可能表现出帕金森综合征，相对多见于PSP。 PSP-P的突出特征为帕金森综合征，常为非对称性、甚至以震颤为主，在发病第一年可对左旋多巴有一定反应性，但随后减弱；姿位不稳、眼球运动障碍和认知缺损可在数年后发生。另外，FTLP-17临床表现构成包括帕金森综合征。 （6）运动神经元病（MND）： 表现为上运动神经元受累的皮质脊髓束征、或MND与帕金森综合征伴发，可见于各种tau蛋白病，包括FTLP-17，但更倾向于发生于GGT病理者。

4.5 其他罕见相关疾病在太平洋关岛Chamorro土著人和日本Kii半岛居民有高发率的肌萎缩侧索硬化和/或帕金森综合征伴痴呆，脑与脊髓有弥散性3R/4Rtau蛋白病理。而在法国West Indies的Guadalupe岛异常高发PSP-S伴非典型视幻觉症状、快动眼期睡眠行为障碍（RBD）和静止性震颤，尸检有类似PSP的tau病理。流行病学调查显示这些有明显地域限制的特殊疾患与当地特别饮食有一定关联性，如法国Guadalupe岛盛行食用番荔枝水果，但这些疾患的确切病因仍未明确。

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小结

在神经变性疾病中，传统综合征基础上的分类目前已被分子-病理分类补充。虽然基于综合征的分类经典上有助于选择对症治疗，且可能推定潜在病因假说，但分子-病理分类将更有助于阐明潜在发病机制、研发和使用分子定制疾病修饰治疗。对tau蛋白病根据分子-病理新分类，期望能够帮助揭示各种神经变性疾病真谛、探讨脑功能形成及受挫的关联性、实现新认识的分子治疗策略、研究衰老和抗衰老内在机制。

临床神经病学杂志2020年12月第33卷第6期

作者：张颖冬（南京医科大学附属南京医院神经内科）

临床神经病学杂志2020年12月第33卷第6期

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